高磷低蛋白饮食联合p38 MAPK抑制策略对CKD小鼠血管钙化及肾纤维化的干预机制研究

来自中国的研究团队通过构建慢性肾脏病（CKD）小鼠模型，结合高磷低蛋白饮食成功模拟血管中膜及皮肤小动脉钙化现象，并发现p38 MAPK信号通路高度激活。采用抑制剂SB203580干预后显著减轻钙化及肾纤维化，为CKD血管并发症治疗提供新靶点。

　　

背景：慢性肾脏病（CKD）患者中，动脉中膜钙化（medial artery calcification）和皮肤小动脉钙化（cutaneous arteriolar calcification）极为常见，且与发病率及死亡率密切相关。然而现有CKD实验模型难以完全模拟这两种钙化模式，限制了其分子机制研究。开发可靠的CKD钙化模型并探索治疗靶点，对改善血管并发症治疗策略具有重要意义。本研究通过高磷低蛋白饮食（high phosphate and low protein diet）促进CKD小鼠发生血管中膜及皮肤血管钙化。

方法：对小鼠实施5/6肾切除术（5/6 nephrectomy）后，分别饲喂不同饮食。通过微计算机断层扫描（micro-CT）、阿尔新红染色（Alizarin Red staining）、冯科萨染色（Von Kossa staining）及钙含量测定评估血管钙化程度，同时评价肾功能损伤和纤维化情况。采用RNA测序（RNA-Seq）分析关键分子通路，并使用p38 MAPK抑制剂SB203580进行体内干预以验证该通路作用。

结果：高磷低蛋白（HPi-Lp）饮食在5/6肾切除小鼠中显著诱发动脉中膜及皮肤血管钙化，并加剧肾功能障碍与纤维化。研究发现p38 MAPK信号通路被特异性高度激活。使用SB203580抑制该通路后可显著减轻血管钙化及肾纤维化。

结论：5/6肾切除CKD小鼠模型联合高磷低蛋白饮食可有效模拟人体动脉中膜及皮肤小动脉钙化表型，p38 MAPK信号通路在该过程中起关键作用，其抑制剂展现出治疗潜力。