尼卡地平抑制喹硫平代谢的机制与药动学研究：从体外筛选到体内验证的相互作用探索

本研究发现钙通道阻滞剂（CCBs）尼卡地平（Nicardipine）在体外（RLM/HLM）对喹硫平（Quetiapine）代谢抑制率最高（79.22%），其半数抑制浓度（IC50）在10–13 μM范围，表现为混合型抑制机制；体内实验证实尼卡地平可显著提高喹硫平的血药浓度-时间曲线下面积（AUC(0–t)、AUC(0–∞)）和峰浓度（Cmax），并降低其活性代谢物N-去烷基喹硫平（N-desalkylquetiapine）的暴露量。研究提示临床联用需注意剂量调整与治疗药物监测（TDM）。

　　

引言

目前，包括双相情感障碍、重度抑郁障碍和精神分裂症在内的精神障碍仍是全球疾病负担的主要诱因。第二代抗精神病药物（SGAs）是用于治疗此类疾病的新型药物类别。喹硫平作为一种二苯并硫氮卓衍生物，属于SGA药物，自1997年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗精神分裂症、双相障碍和抑郁发作以来，已广泛应用超过30年。其在双相障碍和抑郁发作治疗中表现出良好疗效，并作为难治性抑郁长期管理的一线增强选择具有更优临床效果。然而，喹硫平治疗中也存在较高不良反应发生率（78.0%）和严重不良反应风险（5.7%），且其药动学行为易受合并用药影响。

喹硫平口服吸收完全，主要经细胞色素P450（CYP）3A4代谢为多种代谢物，其中N-去烷基喹硫平是其主要的活性代谢产物。近年研究表明，喹硫平与某些药物（如苯乙酮、美沙酮）联用可能发生药物-药物相互作用（DDI），导致其代谢发生改变。高血压在双相障碍和焦虑患者中较为普遍，且高血压患者更易出现焦虑、压力和抑郁等负面情绪，这导致抗高血压药物与喹硫平联合使用的可能性显著增加。钙通道阻滞剂（CCBs）不仅通过靶向L型电压门控钙通道在精神疾病相关神经元过程中发挥重要作用，还能降低双相障碍患者的精神科住院率和自伤行为。此外，天然产物介导的药物相互作用也日益受到关注。然而，关于喹硫平与CCBs或传统中药（TCM）之间相互作用的研究仍较为有限。

材料与方法

本研究首先建立并优化了超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）方法，用于检测喹硫平及其代谢物N-去烷基喹硫平的浓度。色谱分离使用Waters Acquity BEH C18色谱柱（2.1 mm × 50 mm, 1.7 μm），流动相为0.1%甲酸（A相）和乙腈（B相），梯度洗脱，流速0.4 mL/min，运行时间2.0分钟。质谱采用电喷雾离子源（ESI）正离子模式和多反应监测（MRM），监测离子对分别为：喹硫平 m/z 384.04 → 252.95，N-去烷基喹硫平 m/z 295.99 → 209.93，内标（IS）卢拉西酮 m/z 493.05 → 165.99。

体外实验采用大鼠肝微粒体（RLM）和人肝微粒体（HLM）孵育体系，总体积200 μL，包含PBS缓冲液（0.1 M）、RLM或HLM（0.3 mg/mL）、NADPH（1 mmol/L）和不同浓度的底物或抑制剂。首先测定喹硫平在RLM和HLM中的酶动力学参数（K_m和V_max），随后筛选五种L型电压门控CCBs（尼卡地平、地尔硫卓、乐卡地平、尼莫地平、尼群地平）和五种抗高血压TCM（槲皮素、防己诺林碱、芹菜素、粉防己碱和小檗碱）对喹硫平代谢的影响。根据筛选结果，进一步测定尼卡地平的半数抑制浓度（IC₅₀）及其抑制机制（通过Lineweaver-Burk双倒数作图及次级作图分析）。

体内药动学研究采用8只健康雄性Sprague-Dawley大鼠，随机分为两组：联合给药组（n=4）灌胃给予尼卡地平（4 mg/kg），对照组（n=4）给予等量玉米油，30分钟后两组均灌胃给予喹硫平（15 mg/kg）。于给药后15 min、30 min、45 min及1、1.5、2、3、4、6、8、12、24 h采集尾静脉血，离心取血浆，经蛋白沉淀处理后进样UPLC-MS/MS分析。药动学参数采用DAS 3.0软件非房室模型计算，统计差异采用SPSS t检验分析（P<0.05为显著）。

结果

色谱行为与质谱信息

所建立的UPLC-MS/MS方法在2.0分钟内实现喹硫平、N-去烷基喹硫平和内标的良好分离，且无内源性物质干扰。喹硫平和N-去烷基喹硫平的保留时间均为1.22分钟，内标为1.29分钟。喹硫平在0.1–100 ng/mL范围内线性良好（y = 0.101313x + 0.011457, r2 = 0.9946），N-去烷基喹硫平在0.1–500 ng/mL范围内线性良好（y = 0.000869966x + 0.0000589335, r2 = 0.9987），两者的定量下限（LLOQ）均为0.1 ng/mL。

尼卡地平对喹硫平代谢的抑制强度最高

在五种CCBs和五种抗高血压TCM中，尼卡地平对喹硫平代谢的抑制率最高（79.22%），抗高血压TCM中抑制能力最强的为槲皮素（61.47%），但尼卡地平的抑制强度仍显著高于槲皮素。

尼卡地平通过混合机制抑制喹硫平代谢

喹硫平在RLM和HLM中的K_m值相近，分别为48.79 μM和50.80 μM，提示RLM与HLM在催化喹硫平代谢方面的活性相似。尼卡地平抑制喹硫平代谢的IC₅₀值在RLM和HLM中也无显著差异，分别为10.29 ± 0.06 μM和13.23 ± 0.37 μM。抑制机制研究表明，在RLM中，尼卡地平通过竞争性与非竞争性混合机制抑制喹硫平代谢，K_i = 0.08 μM，αK_i = 10.05 μM；在HLM中，则表现为非竞争性与反竞争性混合机制，K_i = 32.63 μM，αK_i = 17.91 μM。

尼卡地平增强喹硫平在大鼠体内的药物暴露

体内药动学结果表明，联合使用尼卡地平可显著提高喹硫平在大鼠体内的药物暴露，并减少N-去烷基喹硫平的生成。具体而言，尼卡地平使喹硫平的AUC_(0–t)、AUC_(0–∞)和C_max分别增加1.94倍、1.85倍和1.38倍，并使其消除率降低63.40%；同时，尼卡地平使N-去烷基喹硫平的AUC_(0–t)降低56.30%。

讨论

非典型抗精神病药物（又称SGAs）包括氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮等，与传统抗精神病药物相比具有作用谱广、疗效好、安全性高等优点，可改善患者生活质量，现已成为精神分裂症的一线治疗药物。喹硫平主要通过结合多巴胺D₂和5-羟色胺（5-HT）受体发挥药理活性。研究表明，喹硫平与第一代抗精神病药物疗效相当，但不会增加高泌乳素血症及相关严重躯体不良反应的风险，因此是对氯氮平或奥氮平等药物敏感患者的良好替代选择。然而，强效和中度CYP3A4诱导剂可使喹硫平的表观清除率增加约4倍，而强效CYP3A4抑制剂可使其降低93%，DDI可能影响喹硫平在体内的消除，开展相关研究有助于降低潜在DDI风险。

双相障碍或精神分裂症患者具有较高的心血管发病率和死亡率，部分原因是高血压风险增加或治疗效果不佳，高血压的总体发生比为1.27。有研究报道精神分裂症及相关疾病中高血压患病率达39%，因此精神障碍患者联合使用喹硫平与抗高血压药物的可能性较高。已知靶向L型电压门控钙通道的CCBs在精神疾病相关神经元过程中起关键作用，且天然产物作为膳食补充剂、食品添加剂和药物以增强健康的偏好日益增长。本研究系统筛选了五种靶向L型电压门控钙通道的CCBs和五种抗高血压TCM，探讨它们对喹硫平代谢的影响。

体外结果表明，尼卡地平抑制79.22%的喹硫平代谢，是十种药物中抑制作用最强者。既往研究发现尼卡地平可显著影响经CYP3A4代谢的药物，导致代谢减慢和药物暴露增加，其IC₅₀值在RLM和HLM中分别为10.29 ± 0.06 μM和13.23 ± 0.37 μM。据报道，尼卡地平是人CYP3A4的较强抑制剂，研究还显示其可在体外和体内显著抑制CYP3A4底物阿来替尼的代谢。喹硫平主要在肝脏经CYP450系统（主要是CYP3A4）广泛代谢，因此尼卡地平可能通过抑制CYP3A4活性降低喹硫平的体外代谢速率。抑制机制方面，在RLM中尼卡地平通过竞争性与非竞争性混合机制抑制喹硫平代谢，在HLM中则表现为非竞争性与反竞争性混合机制。竞争性抑制指抑制剂与底物竞争酶活性中心；非竞争性抑制指抑制剂结合别构位点改变酶活性；反竞争性抑制指抑制剂仅结合酶-底物复合物，稳定其结构阻止反应；混合抑制则是上述机制的混合，抑制剂可同时结合游离酶和酶-底物复合物，以多种方式影响酶活性。K_i值反映抑制剂对靶标的抑制强度，提示尼卡平在RLM中对喹硫平代谢的抑制可能强于HLM。人肝主要表达CYP3A4/5，大鼠肝表达CYP3A1/2，这些亚型序列同源性约70–85%，但底物/抑制剂结合模式不同。人CYP3A4具有高度灵活且较大的活性中心（约520 ?3），可容纳多样配体，而大鼠CYP3A1酶活性中心更受限且关键残基不同，导致 distinct 配体取向，这些差异可能导致抑制机制不同。尽管RLM提供有价值的机制见解，但差异强调解释动物数据需谨慎，并 underscore 在HLM或临床研究中确认抑制机制的重要性。

本研究药动学实验动物数量较少（每组4只），可能降低统计效能并限制结果外推。体内结果表明，尼卡地平显著提高喹硫平的AUC_(0–t)、AUC_(0–∞)和C_max，分别增加1.94倍、1.85倍和1.39倍，增加喹硫平在大鼠体内的暴露；同时显著降低其代谢物N-去烷基喹硫平的AUC_(0–t)达56.3%。另一项研究发现尼卡地平显著改变阿莫替尼的体内代谢，使其AUC_(0–t)、AUC_(0–∞)和C_max分别增加0.95倍、0.87倍和1.01倍。N-去烷基喹硫平是喹硫平经CYP3A4代谢的主要活性代谢物，与喹硫平不同，它有效抑制去甲肾上腺素转运体并部分激活5-HT_1A受体，这被认为是其抗抑郁作用的原因。因此，当尼卡地平与喹硫平联用时，喹硫平血浆暴露升高可能增加不良反应风险（如肝损伤、急性胰腺炎、口腔溃疡等），而N-去烷基喹硫平暴露降低可能减弱其抗抑郁作用。当必须联合使用时，需调整喹硫平给药剂量并密切监测疗效和不良事件，以提升患者生活质量。

结论

喹硫平可能与抗高血压药物联用，尤其是尼卡地平可引起其血浆浓度波动。因此，临床联合使用喹硫平与抗高血压药物时，应特别注意与尼卡地平的潜在药物-药物相互作用。然而，考虑到种属差异，仍需进一步开展临床研究以阐明其在人体中发生的可能性。