综述：巨噬细胞铁死亡在炎症性肠病及炎癌转化中的研究进展

本综述系统探讨了巨噬细胞铁死亡（Ferroptosis）在炎症性肠病（IBD）及炎癌转化中的调控作用与分子机制，重点解析了铁代谢失衡、脂质过氧化、GPX4/GSH轴、Nrf2/HO-1通路等关键靶点，为IBD及其相关结直肠癌（CAC）的防治提供了新视角和潜在干预策略。

　　

1 引言

炎症性肠病（IBD）是一种慢性肠道炎症性疾病，其病理机制与免疫失调、肠道菌群异常及肠上皮细胞（IECs）损伤密切相关。铁死亡作为一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡形式，通过铁依赖性脂质过氧化物积累在IBD发展中发挥重要调控作用。巨噬细胞作为消化道中丰富的免疫细胞，在IBD的免疫和炎症稳态中具有核心功能，其铁代谢状态可能影响IBD及结肠炎相关癌症的进展。

2 铁死亡

2.1 铁死亡概述

铁死亡由Dixon于2012年首次提出，其生化特征为铁积累和脂质过氧化，形态学表现为线粒体收缩、膜密度增加及嵴减少。铁代谢相关基因如转铁蛋白（TF）、铁转运蛋白（FPN）通过调控铁稳态影响铁死亡敏感性。铁通过转铁蛋白受体（TFR1）介导的内吞作用进入细胞，并在六次跨膜前列腺抗原3（Steap3）作用下还原为Fe²⁺，经二价金属转运蛋白1（DMT1）输送至胞质铁池（LIP）。

2.2 铁死亡机制

铁死亡的核心机制涉及铁代谢紊乱、脂质过氧化及抗氧化防御系统失衡。铁摄取途径包括TF结合TFR1的内吞作用和非转铁蛋白结合铁（NTBI）经SLC39A14的转运。铁蛋白自噬（ferritinophagy）通过核受体共激活因子4（NCOA4）介导铁释放，促进脂质过氧化。多不饱和脂肪酸（PUFAs）在酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）作用下酯化为磷脂，加剧脂质过氧化。

抗氧化防御主要依赖system xc^?/GSH/GPX4轴：SLC7A11/SLC3A2异二聚体导入胱氨酸合成谷胱甘肽（GSH），GPX4利用GSH还原脂质过氧化物。GCH1-BH4通路和FSP1-CoQ10-NAD(P)H通路独立于GPX4抑制铁死亡。核因子E2相关因子2（Nrf2）通过KEAP1-Nrf2-GPX4轴平衡氧化应激。此外，P53和HO-1在铁死亡中发挥双向调控作用：P53可下调SLC7A11表达诱导铁死亡，亦可通过P21轴抑制铁死亡；HO-1通过催化铁积累促进铁死亡，但其抑制可缓解铁 overload。

2.3 IBD与铁死亡

铁死亡参与IBD中IECs的死亡，特征包括脂质过氧化升高、GSH耗竭、GPX4失活及铁稳态紊乱。Nrf2/HO-1、BACH1、ACSL4等关键分子成为潜在治疗靶点。例如，ACSL4抑制可恢复GPX4表达并减轻炎症；NEDD4L缺失通过抑制GPX4加剧铁死亡；STAT3磷酸化下调促进铁死亡。IBD中铁代谢呈现矛盾现象：患者常伴铁缺乏，但铁 overload 可加剧炎症和菌群失调。胆汁酸代谢物通过Nrf2/GPX4通路缓解溃疡性结肠炎（UC），而NOX1介导IBD及癌变过程。

3 巨噬细胞与铁死亡

3.1 巨噬细胞与铁死亡的相互调控

巨噬细胞通过efferocytosis清除凋亡细胞，维持炎症缓解和组织稳态。铁死亡细胞可激活巨噬细胞炎症通路并招募巨噬细胞。肠道菌群代谢物通过受体调控巨噬细胞抑制铁死亡。FPN1缺陷导致TNF-α和IL-6升高，IFN-γ通过下调TFR1和上调FPN1增强铁导出，限制病原体铁获取并促进NO/TNF-α合成。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）通过降低ROS增强巨噬细胞铁死亡抗性。

巨噬细胞极化表型M1（促炎）和M2（抗炎）受细胞因子调控：M1由IFN-γ/TNF驱动，高表达iNOS和铁储存蛋白；M2由IL-4/IL-13驱动，高表达FPN/HO-1促进铁释放。M2巨噬因低iNOS表达对RSL3诱导的铁死亡更敏感。外泌体CagA通过扰乱铁稳态和GSH代谢诱导巨噬细胞铁死亡，并激活JAK-STAT通路驱动M1极化。

3.2 巨噬细胞铁死亡机制

巨噬细胞铁来源包括红细胞吞噬分解和TF-TFR1内吞。铁稳态受hepcidin-FPN轴调控：hepcidin在铁 overload 时降解FPN抑制铁释放。HO-1和BACH1通过不同方式增加游离铁。铁 overload 触发Fenton反应产生ROS，导致脂质过氧化和细胞死亡。GPX4缺失时巨噬细胞仍可耐受铁死亡。GCH1通过AMPK通路抑制LPS诱导的铁死亡；丙酸盐通过调节TFR1/FTH1促进M2极化。内质网和线粒体是ROS生成主要场所， silica 通过Wnt/Ca²⁺信号加剧铁死亡。LPS通过TLR4/NF-κB上调SLC7A11增强M1存活，M2依赖GPX4易受铁死亡影响。P53抑制可恢复SLC7A11/GPX4/GSH水平。

4 巨噬细胞铁死亡在IBD及炎癌转化中的作用

4.1 巨噬细胞铁死亡促进IBD进展

铁 overload 触发Fenton反应产生ROS，破坏肠上皮屏障并诱导IECs死亡。UC模型中铁特异性积累于炎症激活的结肠巨噬细胞。Hepcidin通过调控FPN表达影响铁代谢。肠上皮细胞外囊泡（EV）分泌铁蛋白导致巨噬细胞铁积累，加剧氧化应激和炎症。M1巨噬细胞因高铁死亡敏感性产生炎症介质，促进IBD发展。STAT1通路调控M1极化，铁通过阻断STAT1磷酸化减少iNOS表达。矿物化脂质体CLF通过重建GSH/GPX4系统抑制铁死亡；γGC缺失诱导GSH耗竭触发铁死亡和M1极化；Magnolin通过抑制ALOX5调节极化缓解IBD。

4.2 巨噬细胞铁死亡促进炎癌转化

IBD患者结肠长期炎症导致结直肠癌（CAC）风险显著升高。巨噬细胞浸润和极化通过持续炎症反应、DNA损伤和异常增殖促进CAC发展。M1极化加剧炎症和基因突变，M2极化部分抗炎但整体极化失衡仍促癌。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过调控免疫反应促进肿瘤进展。铁死亡破坏肠屏障功能，ROS加速黏膜损伤。纳米疗法通过耗竭GSH和积累ROS诱导铁死亡，同时促进巨噬细胞向抗肿瘤表型极化。双氢青蒿素（DHA）通过抑制GPX4和激活NF-κB诱导巨噬细胞铁死亡及M1极化。肠道菌群可通过铁死亡调控免疫细胞功能影响肿瘤进展。

5 总结与展望

铁死亡与巨噬细胞在IBD及炎癌转化中具有重要作用，其机制涉及铁代谢、脂质过氧化、抗氧化通路及免疫调控等多维度交互。靶向巨噬细胞铁死亡为IBD治疗提供了新策略，但目前研究多集中于IECs，巨噬细胞铁死亡的具体机制及其与肠道菌群、免疫细胞的互作仍需深入探索。未来需从基因、分子、细胞及动物多层次阐明调控网络，推动临床转化应用。