综述：代谢生物标志物在肾细胞癌中的新兴作用：从分子机制到临床意义

本综述系统阐述了肾细胞癌（RCC）中代谢重编程的关键机制及临床转化价值，聚焦糖、脂、氨基酸代谢异常（如Warburg效应、脂质蓄积和谷氨酰胺成瘾），深入探讨了HIF-2α、GLUT、FASN等靶点的分子调控网络与干预策略，为RCC的精准诊断、预后评估及代谢靶向治疗提供了重要理论依据和新视角。

　　

1 引言

肾细胞癌（RCC）是泌尿系统常见恶性肿瘤，早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期或转移阶段。现有治疗策略对晚期RCC效果有限，亟需开发新疗法。近年来，代谢重编程——以葡萄糖代谢、脂质合成和氨基酸代谢改变为特征——已成为肿瘤细胞在微环境中增殖和生存的关键生物学适应机制。

2 代谢重编程概述

2.1 RCC中的代谢重编程

RCC细胞通过代谢重编程满足其快速增殖需求。透明细胞RCC（ccRCC）中三羧酸循环（TCA）下调，磷酸戊糖途径（PPP）、脂肪酸合成和谷氨酰胺转运显著上调。典型分子改变包括VHL失活导致HIF-α积累、PI3K-Akt-mTOR信号通路突变、以及MYC、PBRM1、BAP1、SETD2等基因异常。遗传性RCC如乳头状肾细胞癌（pRCC）则涉及MET、PTEN、TSC等基因突变，与代谢异常密切相关。

2.2 葡萄糖代谢

RCC细胞糖代谢显著重编程，表现为糖酵解和PPP上调，TCA和氧化磷酸化（OXPHOS）抑制，即Warburg效应。GLUT家族（如GLUT1、GLUT2）、HK2、PFKFB3/4、PGK1、PGAM1、ENO2和LDHA等关键分子表达升高，促进肿瘤生长、侵袭及免疫逃逸。¹⁸F-FDG PET成像虽具潜力，但临床应用仍受限。

2.3 脂质代谢

脂代谢重编程以脂质合成和储存增强、脂解和β-氧化抑制为特征，导致胆固醇、脂肪酸、甘油三酯积累。FASN、ACLY、ACC、SCD、FADS等酶表达上调，CPT1A、ECHS1等下调，PLIN2促进脂滴形成。CD36、SCARB1介导外源脂质摄取，FABP家族增强脂肪酸转运，支持肿瘤进展。

2.4 氨基酸代谢

谷氨酰胺代谢通过SLC1A5摄入，经GLS转化为谷氨酸，进入TCA循环或还原羧化支持脂质合成。ASS1下调导致精氨酸营养缺陷，IDO/TDO2介导的色氨酸代谢生成免疫抑制性犬尿氨酸，促进免疫逃逸。ARG2表达改变亦参与微环境调控。

3 代谢重编程中的生物标志物

3.1 糖代谢生物标志物

包括GLUT、HK、PFK1/PFKFB/PGK1/PGAM1酶簇、ENO2、LDHA、MCT等，其表达与肿瘤分期、预后、治疗反应相关。例如GLUT1与HIF-1α激活正相关，LDHA促进组蛋白乳酸化。

3.2 脂代谢生物标志物

FASN、ACLY、ACC、SCD、FADS等合成酶，CPT1A、PLIN2、ECHS1等分解酶，以及CD36、SCARB1、FABP等转运蛋白，均与RCC进展、生存期密切关联。

3.3 氨基酸代谢生物标志物

SLC1A5、GLS、GPX、IDO1/TDO2、ASS1、ARG2等分子参与代谢调控和免疫调节，具有诊断、预后及治疗响应预测价值。

3.4 其他代谢生物标志物

铜蓝蛋白（CP）和蛋白酶PCSK6等也被发现与R细胞癌代谢适应和肿瘤进展相关。

4 治疗策略

4.1 HIF-2α抑制剂

PT2399、PT2385及第三代药物Belzutifan（PT2977）通过抑制HIF-2α二聚化发挥抗肿瘤作用，已获批用于VHL相关ccRCC治疗。

4.2 GLUT抑制剂

STF-31、BAY-876等GLUT1抑制剂可抑制糖摄取，与舒尼替尼联用增强细胞毒性，且对CD8⁺ T细胞影响较小。

4.3 FASN抑制剂

C75和TVB-2640抑制脂肪酸合成，诱导细胞周期阻滞和凋亡，TVB-2640在临床试验中显示良好安全性及协同化疗潜力。

4.4 SLC1A5和GLS抑制剂

DRP-104（sirpiglenastat）靶向SLC1A5和GLS，CB-839（telaglenastat）抑制GLS，均能干扰谷氨酰胺代谢，与免疫治疗联用具应用前景。

4.5 IDO抑制剂

Epacadostat和Navoximod抑制IDO1活性，降低犬尿氨酸水平，但临床疗效受限，需探索联合用药策略。

4.6 精氨酸剥夺疗法

ADI-PEG20通过消耗外源精氨酸抑制ASS1缺陷肿瘤生长，在多种癌症中显示疗效，RCC中具有潜在应用价值。

5 讨论

RCC代谢重编程涉及多通路、多分子网络，具有重要临床转化意义。未来需借助多组学技术、单细胞分析及动态监测，推动代谢标志物从机制研究向精准医疗迈进。

6 结论

代谢重编程是RCC的核心特征，靶向关键代谢节点如HIF-2α、GLUT、FASN等为疾病管理提供新方向。深化代谢分子功能研究、整合多维度数据、开发诊疗一体化策略，将是未来重要研究方向。