综述：探究发育活跃神经元在早期生活逆境诱导的成年行为破坏中的作用

本综述系统探讨了早期生活逆境（ELA）通过改变特定神经元群体的表观遗传（DNA甲基化、组蛋白修饰）和转录调控程序，导致持久性神经环路功能异常与成年期精神疾病风险的机制。重点介绍了TRAP（Targeted Recombination in Active Populations）等前沿技术如何实现对发育期激活神经元的精准标记与操控，为解析ELA诱导认知缺陷（如执行功能受损）和情绪障碍（如抑郁、快感缺失）的细胞分子机制提供新视角。

　　

1 引言

早期生活逆境（ELA）与认知功能缺陷和情绪障碍风险显著相关。人类研究显示，ELA个体常出现执行功能下降、焦虑水平升高及风险行为增加等现象，且成年期健康风险行为与童年虐待程度呈正相关。动物模型通过可控实验证实ELA对神经发育的因果影响，其中限制垫料筑巢（LBN）模型能模拟母系照料不可预测性，引发后代持久性记忆缺陷与奖赏行为异常，且存在性别特异性表现：雄性动机下降而雌性过度反应。

2 ELA与不良结局——人类研究

罗马尼亚孤儿院研究首次通过随机对照设计证明，2岁前转入 foster care 的儿童认知水平显著高于持续机构照料者，提示生命早期存在神经发育敏感期。近年研究发现，除贫困、虐待等传统因素外，父母信号不可预测性这一新兴维度对记忆、执行功能及抑郁症状（如快感缺失）具有独立影响。

3 表观基因组学与转录组学机制——人类研究

DNA甲基化作为关键表观遗传机制，在ELA个体中呈现动态变化。纵向研究发现，婴儿期至1岁间口腔细胞DNA甲基化变化程度可预测5岁执行功能，且具有性别依赖性。外周血转录组分析提示免疫相关通路激活，而尸脑研究进一步发现下丘脑CRH系统、海马糖皮质激素受体（NR3C1）及杏仁核免疫通路异常。少突胶质前体细胞中神经元周围网成分上调，暗示ELA可能通过抑制皮质可塑性影响神经功能。

4 ELA与不良结局——动物模型

LBN模型通过限制产后垫料（P2-P10）引发母鼠照料碎片化，子代出现持续空间记忆缺陷。奖赏环路功能性别二态性显著：雄鼠对愉悦刺激动机降低，雌鼠则表现为食物/药物寻求行为增强。该模型良好模拟人类ELA的行为表型，为机制研究提供基础。

5 表观基因组学与转录组学机制——动物研究

ELA诱导特定基因位点持久性表观修饰，如海马Nr3c1超甲基化与组蛋白去乙酰化、前额叶Bdnf性别特异性修饰。全基因组层面，腹侧被盖区（VTA）和海马出现转录重编程，神经元限制性沉默因子（NRSF）等上游调控因子被证实参与记忆缺陷与抑郁样行为。单细胞研究揭示CRH神经元、CA3锥体细胞及D2型中等棘神经元特异性分子变化，小胶质细胞、星形胶质细胞与少突胶质细胞亦参与ELA应答。

6 利用TRAP技术探究ELA激活神经元的表观遗传机制

TRAP（Targeted Recombination in Active Populations）通过他莫昔芬诱导的Cre重组系统，对发育敏感期（如P2-P10）激活神经元进行永久标记。近期研究通过化学遗传抑制ELA期TRAPed神经元，成功逆转雄鼠快感缺失与雌鼠动机过度行为。该技术进一步支持分子研究：通过核糖体标记（TRAP₂）或核标签实现转录组/翻译组富集，为解析发育期激活神经元的表观遗传重编程提供精准工具。

7 结论

结合神经元活性标记与高通量组学技术，未来研究可深入揭示ELA如何通过调控发育期激活神经元的表观遗传状态（如HDAC2修饰、甲基化模式），持久改变其环路整合与功能输出，最终导致精神疾病易感性。这种细胞特异性研究策略将深化对ELA致病机制的理解，为靶向干预提供新思路。