综述：年龄和体能状态是否重要？未经治疗的晚期/转移性非致癌基因成瘾性非小细胞肺癌免疫治疗研究的系统评价与网状荟萃分析

本综述系统评价了免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中的疗效，重点探讨了年龄（<65岁、≥65岁、≥75岁）和体能状态（PS 0与1）对生存结局的影响。通过网状荟萃分析（NMA）发现，ICIs联合化疗（CT）在年轻/PS 0患者中效果更佳，而单药ICI对老年/PS 1患者更具优势。抗PD-1疗法（单药或联合）在总生存期（OS）上优于抗PD-L1和抗CTLA-4方案。研究强调需针对老年和虚弱患者设计更精准的临床试验。

　　

背景

免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但其在老年和虚弱患者中的疗效仍不明确。免疫衰老（immune-senescence）和临床试验中该类人群的代表性不足是主要原因。超过50%的NSCLC患者年龄超过70岁，近10%为80岁以上。免疫衰老可能导致ICIs疗效降低和毒性增加，但部分临床试验数据提示老年患者仍可能从免疫治疗（IT）中获益。然而，现有证据多来自小样本的事后分析（post-hoc analyses），统计效力有限且存在选择偏倚。此外，ICIs联合化疗（CT）虽已成为一线标准治疗，但毒性更高，因此需为虚弱和老年患者寻找最佳治疗策略。

方法

研究遵循系统评价与荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南，检索了2010年1月至2024年9月间的PubMed、Embase、Cochrane Library及主要会议数据库。纳入标准包括：2期或3期随机对照试验（RCTs）、晚期/转移性非致癌基因成瘾NSCLC、一线含ICIs治疗的比较、提供按年龄和/或体能状态（PS）分层的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）数据。数据提取和偏倚风险评估由两名研究者独立完成，使用Cochrane工具评估随机序列生成、分配隐藏、盲法、结果数据完整性和选择性报告等偏倚域。

采用Review Manager 5.4进行配对荟萃分析，比较ICIs基础治疗与CT，使用Cochrane’s Q检验评估显著性（p≤0.05）。通过漏斗图视觉检查排除发表偏倚。由于治疗策略异质性和缺乏直接比较，使用STATA 17进行贝叶斯网状荟萃分析（NMA），采用马尔可夫链蒙特卡罗模拟（30,000次迭代）计算风险比（HR）和95%可信区间（CrI）。通过累积排名曲线下面积（SUCRA）对治疗方案排序，SUCRA值越接近1表示该治疗成为最佳选项的概率越高。

结果

从3939篇报告中筛选出32项研究，涉及19,461名患者和23种治疗方案。试验包括ICI单药（如pembrolizumab、cemiplimab）、双ICI策略（如nivolumab+ipilimumab）及ICI联合CT（如pembrolizumab+CT、camrelizumab+CT）等。组织学类型和PD-L1表达水平各异。

配对荟萃分析显示，ICIs基础治疗在所有亚组中均显著降低死亡风险（<65岁：HR 0.75；≥65岁：HR 0.80；PS 0：HR 0.87；PS 1：HR 0.77）和疾病进展风险（<65岁：HR 0.58；≥65岁：HR 0.63；PS 0：HR 0.62；PS 1：HR 0.59）。PFS获益普遍高于OS。ICI单药在≥65岁患者中OS表现更优（HR 0.76），而ICI+CT对<65岁患者更有效。双ICI无CT方案未显示OS获益。在≥75岁患者中，ICIs未显著改善OS，但该亚组数据有限（仅3项研究），PFS无法分析。按PS分层时，OS差异微小，但ICI+CT在PFS上略优。抗PD-1疗法（单药或联合）在OS上优于抗PD-L1和抗CTLA-4方案。

NMA进一步验证了这些发现：在<65岁患者中，pembrolizumab+CT（SUCRA 94.1%）、cemiplimab+CT（SUCRA 89%）和camrelizumab+CT（SUCRA 81.3%）在OS上排名最高；在≥65岁患者中，cemiplimab单药排名第一（SUCRA 99.5%）。≥75岁亚组无OS获益。PFS分析中，camrelizumab+CT和pembrolizumab+CT对<65岁患者最有效，而pembrolizumab单药对≥65岁患者最佳。按PS分析时，PS 0患者中cemiplimab+CT的OS排名第一（SUCRA 100%），PS 1患者中cemiplimab单药最优。综合表明，联合治疗更适合年轻/体能良好患者，单药治疗对老年/PS 1患者更有利，反映了不同的获益-风险平衡。

讨论

ICIs已成为晚期NSCLC治疗的基石，但其在老年和虚弱患者中的效果受免疫衰老影响。免疫衰老涉及胸腺退化、初始T细胞减少、共刺激信号（如CD28、CD27）下调及抑制性分子（如Tim-3、CD57）上调，可能导致对ICIs反应降低。尽管个别试验显示老年患者生存获益与年轻患者相似，但证据多来自事后分析，效力不足。本综述通过NMA提供了更全面的治疗策略比较，强调年龄和PS是预测疗效的关键因素。

与既往研究一致，Landre等发现ICI+CT对≥65岁患者有OS和PFS获益，但≥75岁人群证据不足；Sun等报道年龄组间OS相似但PFS无差异。PS≥2患者中ICIs可能有害，凸显了该类人群的治疗挑战。然而，临床试验中虚弱患者代表不足，限制了结果外推。 chronological年龄和PS不能完全反映患者状态，需采用综合老年评估（CGA）多维评价整体健康状况。前瞻性数据提示，虚弱、合并症和低白蛋白水平与更差的生存和更高毒性相关，呼吁CGA指导治疗决策。安全性方面，ICIs在老年患者中耐受性尚可，但CT联合方案必然增加毒性，因此需通过老年筛查避免过度或不足治疗。

本研究存在局限性：数据源于已发表RCTs而非个体患者数据；异质性来自ICI类型、CT方案、试验设计、组织学和PD-L1表达；安全性和毒性数据缺乏分层报告；部分依赖事后分析和未成熟生存数据；长期OS需更长时间随访；≥75岁患者中非癌症死亡可能干扰OS结局。

结论

本系统评价和荟萃分析证实，除≥75岁患者外，ICIs基础治疗在所有亚组均显著改善OS和PFS。最佳策略因年龄和PS而异：ICI单药更适合老年/PS 1患者，ICI+CT联合对年轻/PS 0患者更有效。抗PD-1疗法在OS上优势明显。亟需针对虚弱人群设计临床试验，结合老年评估工具优化患者分层，以指导临床实践，避免终末期免疫治疗的过度或不足应用。