甘油三酯葡萄糖体重指数与中国成年人群骨质疏松风险的大型队列研究：揭示胰岛素抵抗与骨代谢紊乱的新关联

本研究通过大型回顾性队列分析，首次系统揭示甘油三酯葡萄糖体重指数（TyG-BMI）作为胰岛素抵抗（IR）替代标志物与骨质疏松风险的独立关联。最高四分位数组骨质疏松风险增加3.67倍（HR: 3.67, 95%CI: 2.80-4.80），尤其在年轻男性、吸烟者和肾功能正常人群中风险显著升高，为代谢性骨病的早期筛查提供了重要量化工具。

　　

引言

骨质疏松症是一种以骨强度下降和骨折风险增加为特征的全身性骨骼疾病，全球影响超过2亿人，每年造成超过1000亿美元的经济负担。除年龄、性别和绝经状态等传统风险因素外，代谢紊乱特别是胰岛素抵抗（IR）和慢性炎症已被证实是骨丢失的关键驱动因素。IR通过多种途径破坏骨稳态，包括通过抑制胰岛素样生长因子1（IGF-1）信号传导损害成骨细胞分化，通过上调核因子κB受体激活剂配体（RANKL）增强破骨细胞活性，以及改变内脏脂肪的脂肪因子分泌。

甘油三酯-葡萄糖指数（TyG）作为IR的替代标志物，其与体重指数（BMI）结合形成的TyG-BMI复合指标能同时捕捉代谢紊乱（包括高甘油三酯血症和高血糖）和肥胖（BMI），对心血管代谢疾病具有优于单独TyG或BMI的预测价值。近年研究发现TyG-BMI与糖尿病、心血管事件和慢性肾病发生相关。虽然肥胖传统上对骨骼具有机械负荷益处，但代谢性肥胖中的内脏脂肪会促进炎症和骨髓脂肪生成，直接抑制成骨作用。鉴于代谢功能障碍背景下的骨质疏松可能由糖脂代谢受损和内脏脂肪不良脂肪因子谱的双重损害驱动，TyG-BMI能协同捕捉脂质-葡萄糖失调和肥胖，可能成为比其单个组分更全面的骨质疏松风险预测指标。

研究方法

本研究采用真实世界回顾性队列设计，使用上海交通大学医学院附属第六人民医院骨科电子健康记录（EHR）数据。纳入2017年1月至2024年12月期间门诊或住院患者，初始人群为26,231例，排除基线已患骨质疏松、生化数据不全、随访信息缺失及终末期疾病患者后，最终纳入23,930名18岁以上具有完整TyG-BMI计算数据的成年人。研究对象按基线TyG-BMI值分为四分位数组（Q1-Q4）。

数据收集包括基线人口统计学数据、临床参数、生化指标、用药史和吸烟状态等生活方式因素。BMI计算公式为体重（kg）/身高（m）²。TyG-BMI计算公式为：ln（空腹甘油三酯[mg/dL] × 空腹血糖[mg/dL]/2）× BMI。评估的生化参数包括空腹血糖、甘油三酯、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂谱（高密度脂蛋白胆固醇HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇LDL-C、总胆固醇）以及通过估算肾小球滤过率（eGFR）评估的肾功能。药物数据包括降糖药（二甲双胍、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂）、降脂药和抗高血压药的使用情况。

主要结局是偶发骨质疏松症，采用双能X线吸收测定法（DXA）扫描根据世界卫生组织（WHO）标准（腰椎、股骨颈或全髋T值≤ -2.5）识别，并经由国际疾病分类第十版（ICD-10）代码M81由医师进一步确认。随访持续至骨质疏松发生、失访、死亡或研究期结束（2022年12月），以先发生者为准。中位随访时间约为4年。

统计分析方法包括使用ANOVA或Kruskal-Wallis检验比较连续变量，卡方检验比较分类变量。计算各分位组的骨质疏松发病率。采用Cox比例风险回归模型估计TyG-BMI各分位组骨质疏松风险的HR和95%CI，调整年龄、性别、吸烟状态、eGFR类别、HDL-C、LDL-C、收缩压（SBP）、HbA1c、抗高血压药使用、降脂治疗和降糖治疗等混杂因素。通过方差膨胀因子确保协变量无共线性。补充Kaplan-Meier曲线和log-rank检验。以最低分位组（Q1）为参照。按年龄（<65岁 vs ≥65岁）、性别、肾功能（eGFR类别）、吸烟状态和药物使用进行分层亚组分析以探索效应修饰。检验交互项确定亚组间差异显著性。评估比例风险（PH）假设，当协变量违反PH假设时采用时间-协变量交互项或分层Cox模型处理。评估影响观测值，提供包含和不包含影响点的稳健性检查。除TyG-BMI分位组分析外，还使用限制性立方样条（3-4个节点）将TyG-BMI作为连续变量评估非线性。提供稳健（三明治）标准误以防轻度模型设定错误。对缺失数据使用链式方程多重插补（MICE）处理缺失率<25%的协变量。统计学显著性设定为双尾P值<0.05。

研究结果

基线特征

23,930名参与者按TyG-BMI水平分为四分位组。随着TyG-BMI从Q1增加到Q4，基线特征呈现显著趋势：Q4组参与者更年轻（平均年龄56.2岁 vs Q1:63.0岁），BMI更高（29.7 kg/m² vs 20.8 kg/m²），空腹血糖（9.15 mmol/L vs 7.02 mmol/L）和甘油三酯（2.95 mmol/L vs 1.06 mmol/L）水平更高。男性比例在各分位组间相对平衡（Q1:55.8% 至 Q3:60.1%）。血压在各分位组间相对稳定，平均收缩压约129 mmHg，舒张压从Q1的72.3 mmHg略升至Q4的73.6 mmHg。肾功能（eGFR）在Q4略高（91.6 mL/min/1.73m²）于Q1（87.5 mL/min/1.73m²）。血脂谱随TyG-BMI升高而恶化：HDL-C从1.21 mmol/L降至0.98 mmol/L，LDL-C和总胆固醇水平升高。降糖药物使用比例各组相似（约42%），二甲双胍使用率居首且分位组间平衡。降脂和抗高血压药物使用率在各分位组间相对恒定。吸烟率从Q1的1.7%显著上升至Q4的41.3%。

主要关联分析

中位随访4年期间，共发现1,134例偶发骨质疏松。骨质疏松发病率从Q1的71例急剧上升至Q4的855例。未调整模型中，与Q1相比，Q4组骨质疏松风险显著升高（HR:11.0, 95%CI:8.62-14.0, P<0.001）。调整潜在混杂因素后，关联虽减弱但仍显著（调整后HR:3.67, 95%CI:2.80-4.80, P<0.001）。中间分位组调整后关联较弱且不显著：与Q1相比，Q2调整HR为0.81（95%CI:0.58-1.12），Q3为1.13（95%CI:0.84-1.51）。这些发现表明高TyG-BMI与骨质疏松风险增加存在强等级关系，主要由最高分位组驱动。排除随访前6个月内诊断骨质疏松患者的敏感性分析及TyG-BMI连续变量限制性立方样条分析结果支持主要发现。

亚组和交互作用分析

分层分析显示高TyG-BMI与偶发骨质疏松的正关联在多数亚组中稳健，但程度各异。年龄存在显著交互作用（P for interaction=0.048），<65岁参与者关联更强（Q4 vs Q1调整HR:14.6, 95%CI:10.4-20.6, P<0.001），≥65岁组HR为6.30（95%CI:4.41-9.02, P<0.001）。性别分层分析显示关联在男性和女性中均显著，但男性更明显（HR:12.4, 95%CI:8.79-17.6 vs 女性:9.55, 95%CI:6.80-13.4），交互作用显著（P<0.001）。肾功能不同水平间也观察到一致趋势，eGFR≥90 mL/min/1.73m²者关联更强（HR:12.2, 95%CI:8.99-16.7），eGFR交互作用显著（P<0.001）。吸烟状态修饰关联（P for interaction=0.001），从不吸烟者Q4 vs Q1调整HR为10.1（95%CI:7.83-12.9），当前和既往吸烟者HR更高（15.2, 95%CI:6.77-34.0）。未使用降脂或抗高血压药物者TyG-BMI对骨质疏松风险的影响更强，交互作用均显著（均P<0.001）。降糖药物使用亚组分析显示多种药物类别存在显著交互作用：二甲双胍使用者关联明显（HR:8.68, 95%CI:6.16-12.2, P for interaction<0.001）；GLP-1 RA使用者HR显著升高（18.8, 95%CI:4.62-76.4），但未达统计学显著性（P=0.1673）；DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂和TZDs使用者关联也强，但宽置信区间提示小样本量精度有限。

讨论

本大型队列研究确立TyG-BMI作为偶发骨质疏松的新独立预测因子，最高与最低分位组调整后风险升高3.67倍。研究结果拓展了先前关于IR与骨骼健康的工作，证明整合脂质-葡萄糖失调和肥胖的复合指标在骨质疏松预测中优于单个组分，尤其在年轻男性、吸烟者和肾功能正常人群中表现突出，表明TyG-BMI这一简单经济的复合指数可整合入常规健康评估作为实用筛查工具。

IR以外周组织对胰岛素反应性下降为特征，是代谢综合征的标志和骨密度丢失的新风险因素。矛盾的是，胰岛素通过促进成骨细胞增殖和存活发挥骨骼合成代谢作用，增加骨量。鉴于IR和代偿性高胰岛素血症是2型糖尿病发病的核心，糖尿病患者预期骨量升高。因此，IR可能对骨骼完整性产生双重相反效应：包括成骨细胞胰岛素信号传导受损抑制其活性减少骨形成，以及并发高胰岛素血症可能通过直接营养作用部分抵消该效应。

骨质疏松发病机制涉及多因素，关键贡献者包括高龄、肥胖、高胰岛素血症、高血糖、代谢综合征、胃肠道激素改变和肾功能障碍。骨质疏松性骨折作为最严重并发症，主要影响椎体、髋部、桡骨远端和肱骨近端。疾病晚期，椎体压缩性骨折导致身高丢失和驼背畸形，骨质量受损加剧机械不稳定性，这不仅复杂化骨折愈合，也对脊柱手术结局产生不利影响。

本研究结果与先前调查IR替代标志物与骨质疏松关系的研究一致。在2型糖尿病（T2DM）患者队列中，Zhan等报道TyG指数（未整合BMI）结合年龄和性别独立预测骨质疏松（AUC:0.857）。Chen等证明TyG-BMI是中老年T2DM患者骨质疏松的强风险因素，在TyG-BMI>191.52时呈现阈值效应。与这些研究一致，我们观察到高TyG-BMI与偶发骨质疏松存在强等级关联，最高与最低分位组风险增加3.67倍。值得注意的是，阈值效应分析显示Q4风险急剧上升，表明存在临界TyG-BMI水平，超过该水平骨丢失加速。

然而，在非糖尿病人群中存在对比结果。Tian等发现更高TyG-BMI与骨密度正相关，与美国非糖尿病人群较低骨质疏松风险相关。这种分歧可能反映骨骼健康中的“肥胖悖论”：代谢健康个体中适度肥胖可能对骨骼产生机械益处，而糖尿病前期/糖尿病状态中高血糖、血脂异常和IR的汇聚促进炎症、氧化应激和晚期糖基化终末产物（AGE）积累，最终损害骨质量。本研究队列以空腹血糖升高（各分位组7.02-9.15 mmol/L）为特征，因此强调高TyG-BMI的有害代谢效应。

除确认TyG-BMI作为预测因子外，本研究识别了高风险亚组。关联在男性（HR12.4 vs 女性9.55）、当前/既往吸烟者（HR15.2）和肾功能正常者（eGFR≥90 mL/min/1.73m²; HR12.2）中显著更强。这与Chen等的性别分层阈值一致，但拓展至可修改风险因素如吸烟，可能通过氧化途径与IR协同。这些见解支持精准筛查，针对TyG-BMI > [Q4截断值]的年轻男性吸烟者进行DXA扫描。

本真实世界单健康系统EHR队列存在若干局限：首先，结局和暴露错误分类可能，因骨质疏松由DXA T值和ICD-10 M81代码确认，TyG-BMI来自常规空腹实验室检查；为平衡此风险，我们进行敏感性分析限制终点至DXA确认事件，要求限制队列基线和随访DXA以减少监测偏倚，使用索引日期最早空腹值最小化暴露错误分类，结果保持方向一致。其次，尽管多变量调整，残余混淆可能持续存在，包括未测量因素如饮食、钙/维生素D补充、体力活动、健康社会经济决定因素和药物使用相关指示混淆；为平衡，我们添加进一步调整HDL-C和eGFR类别的模型，排除索引后6个月内事件（减轻反向因果关系），并重复完整病例集分析辅以多重插补。第三，信息性删失和失访可能偏倚估计；因此我们总结损耗并应用逆删失概率加权，得出相似推论。最后，普适性可能受限，因测试实践、DXA使用和病例组合跨健康系统差异；外部数据集和前瞻性设置验证对发现可移植性确认重要。总体而言，这些诊断和敏感性分析支持观察到关联的稳健性，同时承认EHR研究固有约束。

结论

TyG-BMI是骨质疏松的稳健、易获取预测因子，尤其在年轻男性、吸烟者和肾功能正常人群中表现突出。其整合入临床实践可增强早期风险识别，实现高风险人群靶向干预。未来研究应验证不同人群骨质疏松筛查的TyG-BMI阈值，并探索IR个体靶向干预措施。