血清素转运体缺陷雌鼠对产前应激的差异易感性：一项表观遗传学探索

本研究发现，产前应激（PS）暴露导致5-羟色胺转运体（5-HTT）缺陷雌鼠出现社交行为下降，并伴随显著个体差异。通过全基因组mRNA测序和组蛋白H3K4me3修饰分析，揭示了23个与基因型特异性行为变异相关的差异表达基因（DEGs），其中Kif14等关键基因的表观遗传调控可能介导了5-HT依赖的发育编程机制，为精神疾病的差异易感性提供了分子基础。

　　

引言

早期应激暴露与精神疾病风险增加密切相关，而个体遗传背景通过特定基因变异介导了对早期应激的差异易感性。本研究聚焦于血清素（5-HT）系统，特别是5-羟色胺转运体（5-HTT）在产前应激（PS）应答个体差异中的分子机制。既往研究表明，5-HTT基因多态性（如5-HTTLPR）可调节早期逆境的影响，且这种基因-环境相互作用存在性别特异性。海马体作为调节情感行为和焦虑的关键脑区，其表观遗传修饰（如H3K4me3）在应激编程中发挥核心作用。本研究旨在探索5-HTT缺陷背景下PS暴露引起的行为变异及其伴随的转录组和表观遗传特征。

材料与方法

研究使用野生型C57BL6/J母鼠与5-Htt+/-雄鼠交配，在妊娠后期（E13-E17）实施束缚应激。成年雌性子代完成行为测试组合（高架十字迷宫EPM、强迫游泳测试PST、蔗糖偏好测试SPT和三室社交测试3-CST），后取海马组织进行全基因组mRNA测序和H3K4me3染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）。根据3-CST表现将PS子代分为社交受影响（SA）和未受影响（SU）组，通过edgeR和DiffBind进行差异基因及富集片段分析。

结果

5-Htt依赖的行为表现

PS暴露导致子代社交行为显著降低（F(1.114)=8.81, p=0.004），且存在明显个体差异。在EPM中，5-Htt+/+ SA子代开放臂停留时间增加（p=0.009），而5-Htt+/- SU子代表现出类似趋势（p=0.026）。行为相关性分析显示，在5-Htt+/+子代中社交目标室停留时间与开放臂探索呈负相关（r=-0.477, p<0.001），表明行为表型存在基因型特异性分离。

基因表达差异分析

通过三因素交互分析鉴定出23个显著差异表达基因（DEGs），包括5个蛋白编码基因（Ccl21b、Eef1ece2、Kif14、Mapk15、Otop2）、3个假基因和15个预测基因。Kif14在5-Htt+/+ SU子代中表达上调且伴随H3K4me3富集度降低，提示其可能通过细胞骨架重构影响海马功能。Mapk15和Otop2在5-Htt+/-子代中呈现SA/SU相反表达模式，暗示GABA能信号或离子通道调控的参与。基因本体富集分析显示纤毛相关通路显著富集。

H3K4me3介导的染色质可及性

对1,484个名义DEGs的H3K4me3分析发现19个名义显著富集片段，但均未通过多重检验校正。值得注意的是，Kif14在5-Htt+/+ SU子代中表现出H3K4me3富集度下降与表达上调的负相关，提示多层级表观调控机制的存在。

讨论

本研究揭示了PS暴露引起的行为变异具有5-Htt基因型依赖性，其分子基础涉及海马转录组和表观遗传的重编程。Kif14作为新型候选基因，可能通过影响细胞分裂与海马细胞架构参与应激应答调控。Mapk15和Otop2的差异表达提示5-HT系统可通过调节激酶信号和质子通道活性微调神经环路功能。假基因的广泛参与凸显了非编码基因组在精神疾病易感性中的潜在价值。研究局限包括单性别设计、海马亚区混合分析及表观修饰检测范围有限。未来需结合多脑区、多组学验证及功能实验深入解析5-HT依赖发育编程的机制。