综述：结核病全病程中的肠道与肺部微生物组

本综述系统探讨了肠道-肺部微生物组轴在结核病（TB）感染、进展、治疗及复发中的关键作用。文章揭示了微生物组通过免疫调节（如IFN-γ、TNF-α、IL-17）、代谢产物（短链脂肪酸SCFAs）和表观遗传机制（如lncRNA-CGB）影响宿主对结核分枝杆菌（MTB）的易感性。同时分析了合并症（HIV、糖尿病）及抗结核药物如何导致微生物群失调（dysbiosis），并提出微生物组作为生物标志物和治疗靶点的潜力，为TB精准防治提供新视角。

　　

微生物组与结核病易感性和进展

人类微生物组，尤其是肠道和肺部的微生物群落，在免疫调节和宿主防御感染性疾病中发挥核心作用。结核分枝杆菌（MTB）感染不仅驱动疾病发生，更导致肺部与肠道微生物稳态破坏——这种菌群失调（dysbiosis）可能削弱宿主对MTB的清除能力。研究表明，肺部微生物多样性降低与MTB定植增加相关，而特定菌属（如Pseudomonas、Prevotella）的异常富集或耗竭可能通过影响病原识别受体（如MINCLE）、细胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-17）及自噬功能，损害免疫应答。值得注意的是，微生物代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）和吲哚丙酸（indole propionic acid）被证实具有直接抑制MTB生长的潜力。

肺部微生物组在TB中的作用

测序技术揭示肺部微生物与肺泡免疫系统存在复杂互作。小鼠模型中，菌群破坏导致MTB肺部定植增加，并伴随黏膜相关恒定T细胞（MAIT细胞）和CD8⁺自然杀伤T细胞（iNKT细胞）减少——这些细胞的发育依赖宿主 microbiota。Meta分析识别出健康人群（如Tumebacillus ginsengisoli、Propionibacterium acnes）与TB患者（如Caulobacter henricii、Rothia mucilaginosa）的菌群特征差异，而MTB感染者的肺部菌群以MTB为主导，多样性显著降低。共生菌如Lactobacillus plantarum可能通过调节免疫帮助控制TB进展。

肠道微生物组通过肠-肺轴调控TB

肠道菌群通过肠-肺轴这一双向通路远程调节肺部免疫。抗生素诱导的肠道菌群失调可加重MTB感染，伴随IFN-γ和TNF-α分泌减少及调节性T细胞（Tregs）增多；而粪菌移植可逆转该现象。关键机制包括：Bacteroides fragilis增强长链非编码RNA（lncRNA-CGB）表达，通过抑制组蛋白H3K27Me3修饰促进IFN-γ产生；miRNA-21上调则抑制IFN-γ并加速疾病进展。临床研究显示TB患者肠道中Bacteroidetes和Proteobacteria富集，而产SCFA的菌群（如Faecalibacterium、Ruminococcaceae）减少，这种代谢紊乱可能加剧炎症并削弱抗结核 immunity。

合并症对微生物组的影响

HIV感染导致严重肠道菌群失调，革兰阴性菌和Proteobacteria过度增殖引发微生物 translocation 和全身炎症，进一步破坏肺部免疫。糖尿病（DM）患者的高血糖状态改变肺部菌群（如Corynebacterium减少），并引起细胞因子（IL-6、IL-17、TNF-α）波动，削弱对MTB的控制。DM相关肠道菌群变化（Bacteroides减少、Prevotella增加）亦通过SCFAs、支链氨基酸（BCAAs）等代谢物影响糖代谢和免疫耐受。

TB治疗期间的微生物组动态

抗结核药物与微生物组存在双向相互作用：药物可导致菌群失调，而菌群又影响药物代谢。抗生素处理降低利福平（rifampicin）和莫西沙星（moxifloxacin）的生物利用度；肠道中Enterococcus富集及Lactobacillus耗竭会降低异烟肼（isoniazid）疗效。治疗期间，Clostridiales（如Ruminococcus、Faecalibacterium）等有益菌持续减少，Bacteroidetes增加，这种失调可能持续至治疗结束后数年。肺部菌群同样发生显著变化，Firmicutes被Bacteroidetes替代，且抗菌素耐药基因（ARGs）富集，提示治疗可能增加耐药风险。

微生物组与TB复发（复发与再感染）

复发TB患者肺部Pseudomonas/Mycobacterium比值升高，而Treponema/Mycobacterium比值降低；肠道中Actinobacteria和Proteobacteria增殖抑制Bacteroidetes，且Prevotella与CD4⁺细胞计数呈负相关。菌群紊乱可能通过持续免疫抑制或代谢改变增加复发风险，但目前相关研究仍稀缺，需纵向数据验证微生物组作为复发预测标志物的价值。

结论

肠道-肺部微生物组在TB感染、治疗及复发过程中呈现动态变化，通过免疫、代谢和表观遗传机制深刻影响疾病结局。合并症及药物干预进一步加剧菌群失调，针对微生物组的干预策略可能成为TB精准管理的新方向。未来研究需聚焦特定菌株、代谢产物及宿主-微生物互作机制，以开发基于微生物组的诊断工具和治疗方案。