综述：Notch信号通路与生物活性化合物的相互作用及其对癌症的干预

本综述系统探讨了Notch信号通路（Notch signaling pathway）在癌症中的双重调控作用及其与天然生物活性化合物的相互作用机制。重点分析了黄酮类（flavonoids）、非黄酮类多酚（non-flavonoid polyphenols）和萜类（terpenoids）等化合物通过抑制γ-分泌酶（γ-secretase）、下调NICD（Notch intracellular domain）表达等途径干预Notch信号传导，为癌症靶向治疗提供新策略。文章强调该通路组织特异性与时间依赖性带来的治疗挑战，并展望了生物活性化合物结构优化与精准医疗的结合前景。

　　

1 Introduction

Notch信号通路作为高度保守的细胞间通讯机制，在胚胎发育、细胞分化和增殖等生理过程中起关键作用。该通路由Notch受体、配体（Delta-like/Jagged）、γ-分泌酶复合物及下游效应分子组成。当配体与受体结合后，Notch受体经历两次酶切（ADAM介导的S2切割和γ-分泌酶介导的S3切割），释放出具有转录活性的NICD片段。NICD进入细胞核后与CSL转录因子结合，激活Hes/Hey等靶基因的表达。近年研究发现Notch信号在癌症中具有双重角色：在乳腺癌、结肠癌等恶性肿瘤中异常激活会促进癌细胞增殖、上皮间质转化（EMT）和干细胞特性维持；而在皮肤癌、小细胞肺癌等特定癌症中却发挥抑癌作用。

2 Overview of the Notch signaling pathway

2.1 Components of the Notch signaling pathway

哺乳动物中存在4种Notch受体亚型（Notch1-4）和5种主要配体（DLL1/3/4, Jagged1/2）。这些跨膜蛋白通过细胞间直接接触启动信号传导，其中γ-分泌酶复合物的蛋白酶活性是NICD生成的关键。

2.2 Activation mechanism

Notch信号激活始于配体-受体结合，触发ADAM家族金属蛋白酶介导的胞外域切割，随后γ-分泌酶进行跨膜区切割。新生成的NICD迅速转位至细胞核，与CSL和共激活因子（如MAML）形成转录复合物，调控细胞命运相关基因。

2.3 Negative feedback and regulatory mechanisms

Notch信号通过泛素-蛋白酶体途径降解NICD实现瞬时调控。Fringe家族蛋白通过糖基化修饰调节配体结合特异性，而Hes1等靶基因可形成负反馈循环。这些精密调控机制确保信号传导的时空精确性。

2.4 Physiological functions and diversity

该通路的非细胞自主性特性使其在组织协调中发挥核心作用。除胚胎发育外，Notch信号参与肠上皮更新、造血分化和血管生成等成体组织稳态维持。病理状态下，Notch信号异常与T细胞白血病、乳腺癌、肝癌等恶性肿瘤密切相关。

3 The role of Notch signaling in cancer

3.1 Oncogenic role

在乳腺癌中，Notch1/4的过度激活通过诱导EMT增强癌细胞迁移能力，并维持癌症干细胞特性导致化疗耐药。结肠癌中Notch与Wnt通路协同促进细胞增殖，而胰腺癌中Notch与KRAS致癌基因形成正反馈环路，增强肿瘤侵袭性。

3.2 Cancer-suppressive role

在皮肤癌中，Notch1通过促进角质细胞分化抑制异常增殖；小细胞肺癌中Notch1/2低表达与肿瘤恶性进展相关，重新激活Notch信号可抑制癌细胞增殖并增强化疗敏感性。

3.3 Role in tumor microenvironment

Notch信号通过调控癌症相关成纤维细胞（CAFs）活性和细胞外基质重塑促进血管生成。在免疫调控方面，该通路通过促进M2型巨噬细胞极化和调节Treg/Th17细胞平衡，帮助癌细胞逃避免疫监视。

3.4 Therapeutic targeting potential

γ-分泌酶抑制剂（GSIs）虽可阻断NICD生成，但因影响多种信号通路导致副作用。目前研究转向特异性Notch受体抗体、NICD核转位抑制剂等精准干预策略。

4 Regulation of Notch signaling by bioactive compounds

4.1 Flavonoids

槲皮素（quercetin）通过抑制γ-分泌酶活性减少NICD产生；荔枝籽总黄酮（含芦丁）通过阻断Notch3信号消除乳腺癌干细胞；黄酮（flavone）通过c-Cbl介导的ICN1泛素化降解抑制T细胞白血病；松属素（pinostrobin）下调Notch1/Jagged-1/Hes-1抑制肺癌细胞生长；黄腐酚（xanthohumol）通过降低Notch1/survivin表达诱导胰腺癌细胞凋亡。

4.2 Non-flavonoid polyphenolic compounds

表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过抑制Notch1/2激活下调Hey1/CyclinD1/CDK4，增强舌癌细胞敏感性；咖啡酸（caffeic acid）阻断Notch增殖信号；白藜芦醇（resveratrol）下调Notch受体/配体表达，在神经内分泌肿瘤中抑制Notch-1信号；鞣花酸（ellagic acid）通过抑制Akt/Notch信号抑制胶质母细胞瘤生长。

4.3 Terpenoids

姜黄素（curcumin）干扰Notch受体激活和NICD生成；熊果酸（ursolic acid）抑制γ-分泌酶活性；香芹酚（carvacrol）通过下调Notch-1/Jagged-1抑制前列腺癌细胞增殖。

4.4 Other bioactive compounds

二烯丙基三硫醚（DATS）通过降低Notch受体/配体表达抑制信号激活；小檗碱（berberine）通过干扰Notch信号活性减少促炎因子分泌。

5 The potential and challenges

Notch信号靶向治疗需克服组织特异性（如Notch1在乳腺癌促癌而在皮肤癌抑癌）和时间依赖性等挑战。通过黄酮类/多酚类化合物的结构优化可增强对特定Notch家族成员的选择性，改善代谢稳定性和生物利用度。

6 Prospects and conclusion

未来研究应着重解析Notch信号在特定癌症中的机制，优化生物活性化合物结构以提高靶向性，加强基础与临床研究的转化应用。天然化合物多靶点、低毒性的特点使其在Notch信号精准调控方面展现出独特优势，为癌症治疗提供新范式。