EGFR突变非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液的预后因素与治疗策略：聚焦胸腔内化疗与EGFR-TKI联合治疗的疗效分析

本综述通过回顾性分析169例EGFR突变阳性且伴恶性胸腔积液（MPE）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，系统比较了EGFR-TKI单药与联合胸腔内化疗（ICT）的疗效差异。研究发现，联合治疗未显著改善中位无进展生存期（mPFS）或总生存期（mOS），但第三代EGFR-TKI和19外显子缺失（19 Del）突变可独立预测更优预后，而体能状态（ECOG PS＞1）、复合突变及肝转移提示不良预后。研究为个体化治疗策略提供了重要循证依据。

　　

背景

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因，其中表皮生长因子受体（EGFR）突变是常见的驱动基因变异，尤其在亚洲人群中更为普遍。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗对这类患者通常有效，但疾病进展中常出现耐药和转移。恶性胸腔积液（MPE）是晚期NSCLC的常见并发症，约50%的患者在疾病晚期会出现MPE，严重影响生活质量和生存率。治疗策略包括胸腔穿刺、胸膜固定术和胸腔内化疗，但复发率仍较高，五年生存率仅6.4%。目前，缺乏比较EGFR-TKI单药与联合胸腔内化疗（ICT）疗效的研究，本研究旨在探讨这一问题。

临床数据与方法

研究筛选了2017年1月至2024年12月广东医科大学附属医院收治的238例初诊IVA–IVB期NSCLC合并细胞学证实MPE的患者，最终纳入169例符合标准的患者。纳入标准包括病理确诊NSCLC、MPE细胞学阳性、临床分期IVA–IVB、检测到EGFR基因突变（如19外显子缺失或21外显子L858R突变，包括复合突变）、接受一线EGFR-TKI单药或联合ICT治疗。排除标准包括严重合并症、失访或不依从治疗、资料不完整以及一线联合放疗或系统化疗。所有患者均签署了ICT治疗的书面知情同意书，研究经伦理委员会批准。

遗传检测主要采用下一代测序（NGS）和扩增阻滞突变系统（ARMS）荧光PCR，使用福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织样本。检测覆盖EGFR基因18–21外显子，包括L858R、19 Del、20 Ins、T790M等突变，以及ALK、KRAS、NRAS、ROS1、RET、BRAF、PIK3CA、HER2等热点基因。

疗效评估采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）计算公式为（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%，疾病控制率（DCR）为（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。随访通过门诊、住院记录和电话进行，截止日期为2025年6月7日。无进展生存期（PFS）定义为从开始EGFR-TKI治疗至疾病进展、任何原因死亡或随访截止的时间；总生存期（OS）定义为从开始治疗至死亡或随访截止的时间。

统计使用IBM SPSS Statistics 27.0软件，分类资料采用卡方检验，生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型，P<0.05视为显著。

结果

临床特征

169例患者中位年龄67岁，117例接受TKI单药+胸腔引流，52例接受TKI+ICT+胸腔引流（≥2周期）。ICT方案包括顺铂30–60 mg胸腔注射（第1、3天）、顺铂+内皮抑素45–90 mg或顺铂+贝伐珠单抗100–300 mg。22例（13.0%）存在复合突变，包括TP53（n=11）、MET扩增（n=2）及其他共存突变（n=9）。胸腔积液按CT最大深度分为少量（≤2 cm）、中量（>2 cm且<1/2胸腔）和大量（≥1/2胸腔）。两组临床变量分布均衡。

疗效反应

总体ORR为50.1%（86/169），DCR为85.8%（145/169）。TKI单药与联合ICT组的ORR（50.4% vs. 51.9%, p=0.86）和DCR（84.6% vs. 88.5%, p=0.51）无显著差异。PS 0–1分患者ORR优于PS>1分（56.9% vs. 37.7%, p=0.021）；第三代EGFR-TKI ORR优于第一/二代（61.4% vs. 40.7%, p=0.007）；19 Del突变ORR优于L858R（58.8% vs. 42.9%, p=0.038）；无复合突变ORR优于有复合突变（55.1% vs. 22.7%, p=0.005）；无肝转移ORR优于有肝转移（56.3% vs. 34.1%, p=0.014）。DCR分析中，PS 0–1分、第三代EGFR-TKI和无肝转移患者均显著更优。

生存分析

中位随访37.5个月，mPFS为13.1个月，mOS为19.6个月，67.5%（114/169）疾病进展，56.2%（95/169）死亡。PS 0–1分患者mPFS（18.6 vs. 14.2个月, p=0.035）和mOS（36.9 vs. 17.6个月, p<0.001）均更优；第三代EGFR-TKI的mPFS更优（18.9 vs. 13.5个月, p=0.036），但mOS无差异（28.1 vs. 30.1个月, p=0.82）。无复合突变患者mPFS更优（15.9 vs. 12.5个月, p=0.017），mOS有延长趋势（30.8 vs. 20.8个月, p=0.12）；无肝转移患者mOS更优（31.2 vs. 26.2个月, p=0.037），mPFS无差异（17.5 vs. 11.0个月, p=0.11）。TKI单药与联合ICT组的mPFS（18.2 vs. 15.0个月, p=0.07）和mOS（29.2 vs. 30.6个月, p=0.09）均无显著差异；19 Del突变患者mOS显著优于L858R（40.1 vs. 24.8个月, p=0.003），mPFS有延长趋势（19.2 vs. 15.0个月, p=0.064）。

多变量分析

多变量Cox分析显示，PS评分、EGFR-TKI代次、EGFR突变状态和复合突变状态是PFS的独立预测因素；PS评分、EGFR突变状态、复合突变状态和肝转移是OS的独立预测因素。第三代EGFR-TKI和19 Del突变是PFS的有利因素，PS>1和复合突变是不利因素；19 Del突变是OS的有利因素，PS>1、复合突变和肝转移是不利因素。

讨论

MPE是晚期肺癌常见并发症，胸腔内化疗或生物制剂是常用控制方法，但针对EGFR突变阳性NSCLC患者的研究较少。本研究显示，联合ICT未显著改善ORR、DCR、mPFS或mOS，与Wang、Verma等研究一致，表明ICT或胸膜固定术未提供额外获益。第三代EGFR-TKI在PFS上显示优势，与国际临床试验（如FLAURA、FURLONG、AENEAS）一致。国际指南推荐胸腔引流缓解症状后系统治疗，本研究所有患者均接受引流，结合第三代EGFR-TKI疗效，推测第三代TKI+引流可能是更合理选择。

19 Del突变较L858R突变有更优临床获益，机制可能与突变位置、复合突变比例及突变丰度有关。本研究中86.4%复合突变患者为L858R突变，与既往研究吻合。复合突变（尤其TP53）是预后不良因素，与Vokes、Wei等研究一致；本研究复合突变患者未接受匹配靶向治疗，可能影响结局。

肝转移与较差ORR、DCR和OS相关，可能与HGF/MET通路激活、VEGF表达升高及免疫抑制微环境有关。联合抗血管治疗可能改善预后，但需更多研究探索个体化策略。

研究局限性包括单中心数据、未评估胸水控制率及缺乏进展后遗传检测数据，未来需多中心前瞻性研究结合动态基因检测。

结论

ICT联合EGFR-TKI未显示优于单药的疗效或生存获益。结合国际指南引流推荐和第三代EGFR-TKI显著疗效，第三代TKI+引流可能是更合理选择。评估疗效时还需考虑PS评分、突变类型、复合突变及肝转移等独立预后因素。