综述：揭示机制关联：微量营养素富集如何塑造大脑功能与认知健康

本综述系统阐述了微量营养素通过表观遗传机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰）调控大脑发育与认知功能的核心作用。重点探讨了甲基供体（胆碱、叶酸、维生素B族）、铁、锌、Omega-3脂肪酸等通过一碳代谢（OCM）、神经递质合成、髓鞘形成等通路影响神经可塑性、应激反应和基因表达。揭示了营养缺乏与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病及抑郁症的潜在关联，为通过精准营养干预优化终身脑健康提供了分子机制层面的新见解。

　　

1 Introduction

微量营养素（矿物质、维生素、微量元素）是大脑功能与心理健康的关键调节因子。近年研究发现，微量营养素富集（通过膳食或补充剂）显著影响认知功能、神经可塑性及大脑发育。缺乏维生素B₁₂、铁、锌、Omega-3脂肪酸等与认知衰退、记忆丧失和注意力问题密切相关。本综述旨在探讨微量营养素通过表观遗传机制调控大脑功能的分子纽带，为营养干预策略提供科学依据。

1.1 Why micronutrients are necessary for cognitive development

微量营养素在人体内含量极微（血浆水平从mol/L到mg/L），却是能量代谢、神经递质合成和抗氧化防御等生理功能的核心调节者。脂溶性维生素（A、D、E、K）与水溶性维生素（B、C）的缺乏或过量均可能导致严重神经功能障碍。

2 Methods

通过系统性文献检索（PubMed、Scopus等数据库，2004–2025年），遵循PRISMA准则，筛选研究微量营养素与大脑发育、基因调控、微生物关联的文献。排除标准包括合成营养素、宏观营养素及毒理学研究，最终纳入61篇文献进行综合合成。

3 Results

3.1 Food-derived micronutrients

食物来源的微量营养素（如绿叶菜中的铁、坚果中的锌、鱼类中的Omega-3）直接参与神经发生、神经递质合成和神经可塑性调节。

3.2 Nutrition and brain development

大脑发育关键期（孕期、婴幼儿期）的营养状况通过表观遗传编程影响长期认知健康。母乳喂养与更高IQ评分相关，营养不良导致终身学习障碍。

3.3 The impact of micronutrients on cognitive health

高脂肪饮食损害海马体功能并引发神经炎症，而多不饱和脂肪酸（PUFAs）如DHA和EPA通过调节神经传递和抗炎作用支持大脑功能。蛋白质摄入与记忆改善正相关。

3.4–3.14 膳食模式与食物组的影响

地中海饮食、北欧饮食及MIND饮食均显示降低痴呆和认知衰退风险。发酵食品（如kimchi、kefir）通过调节肠道微生物群（增加乳杆菌、双歧杆菌）影响脑功能。坚果、豆类、多酚类物质通过短链脂肪酸（SCFAs）生产和微生物多样性提升发挥益脑作用。甜味剂和乳化剂可能引起微生物失调（dysbiosis），与炎症和认知损害相关。

4 Microbiota’s effect on behaviour and brain development

肠道微生物通过“微生物-肠-脑轴”双向调节行为与大脑运作。益生菌（如乳杆菌、双歧杆菌）在动物模型中显示抗焦虑和抗抑郁效果，并调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴应激反应。

5 One-carbon metabolic (OCM) approaches

一碳代谢由甲基供体营养素（叶酸、B₁₂、胆碱、甜菜碱、蛋氨酸）驱动，产生S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为DNA、组蛋白甲基化的通用甲基供体。OCM紊乱导致基因组不稳定和神经细胞凋亡。

5.1 Molecular and cellular mechanisms of OCM

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  DNA合成与修复：叶酸缺乏导致尿嘧啶错误插入DNA，引发神经细胞死亡。

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  表观遗传调控：SAM依赖的甲基转移酶（DNMTs）催化CpG岛甲基化，影响神经元基因表达。组蛋白修饰（如H3K4me3激活染色质）调节学习与记忆。

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  髓鞘形成：维生素B₁₂缺乏导致髓鞘降解，损害神经信号传递。

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  神经递质合成：叶酸、B₆、B₁₂参与5-羟色胺、多巴胺合成，缺乏时诱发抑郁焦虑。

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  神经营养因子生产：叶酸促进脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）表达，支持神经元存活。

6 Stress-related disorders, epigenetic modifications, and dietary sources of methyl donors

早期生命应激通过DNA甲基化编程应激反应基因，甲基供体补充可逆转抑郁样行为并改善脂质代谢。

7 Mechanisms of associative epigenetics and methyl-donor micronutrients

母体甲基供体摄入通过表观遗传编程影响后代代谢基因表达，关联肥胖与精神疾病风险。胆碱补充调节下丘脑食欲电路，叶酸缺乏改变能量平衡基因表达。

8–9 衍生产物：维生素B复合物与SAM

维生素B₁₂和叶酸降低同型半胱氨酸（Hcy）水平，改善抑郁症状。SAM补充在临床研究中显示抗抑郁潜力。蛋氨酸缺乏损害甲基化模式，增加神经精神疾病风险。

10–12 铁、锌、Omega-3的机制作用

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  铁：通过转铁蛋白受体（TfR1）穿越血脑屏障，支持氧运输、线粒体呼吸和髓鞘形成。铁过载引发芬顿反应产生自由基，导致神经炎症。

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  锌：通过ZIP/ZnT转运体调控神经发生、突触可塑性（海马区ZnT3介导囊泡释放），并作为抗氧化剂通过金属硫蛋白（MTs）清除ROS。

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  Omega-3：DHA是神经元膜核心结构成分，增强流动性并支持信号传导。EPA和DHA衍生物改善脑血流，抗神经炎症，并促进婴儿期感觉与认知系统发育。

13 An incite of micronutrient deficiency and allied consequences

微量营养素缺乏引发多种神经系统疾病：

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  ALS：TDP-43蛋白聚集和氧化应激驱动运动神经元死亡。

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  AD：维生素B族缺乏导致Hcy升高，促进淀粉样β斑块和tau蛋白磷酸化。

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  PD：维生素B₆、D、E缺乏加速多巴胺能神经元退化。

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  癫痫与卒中：维生素E/C减少发作频率，钾/镁降低缺血性卒中风险。

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  周围神经病变：维生素B₁、B₆、B₁₂缺乏导致髓鞘损伤和轴突变性。

14 Conclusion

微量营养素通过表观遗传机制深度参与大脑发育与认知功能调控。生命早期营养干预可优化DNA甲基化、组蛋白修饰和微生物-脑轴信号，为预防神经退行性疾病及精神障碍提供靶向性营养策略。未来需深入探索关键发育窗口期的营养素富集对长期认知结局的影响。