南非莱帕拉莱地区青年糖尿病与非糖尿病人群中高胆固醇与胰岛素敏感性的关联研究

本研究深入探讨南非莱帕拉莱地区青年糖尿病与非糖尿病人群中胆固醇水平与胰岛素敏感性（HOMA-IR）的关联，揭示了糖尿病患者存在显著血脂异常（如高TC、LDL-C、TG和低HDL-C）及胰岛素抵抗，强调了早期代谢筛查和针对性干预对降低心血管代谢风险的重要性。

　　

背景

全球糖尿病（DM）及相关代谢性疾病负担持续上升，其中2型糖尿病（T2DM）占全球病例90%以上。国际糖尿病联盟（IDF）估计，2021年全球有5.37亿成人糖尿病患者，预计到2045年将增至7.83亿，中低收入国家（LMICs）负担最重。血脂异常，特别是胆固醇水平升高，是胰岛素敏感性受损个体中常见的代谢异常，与心血管疾病（CVD）风险密切相关。胰岛素抵抗扰乱脂质稳态，导致致动脉粥样硬化性血脂异常，其特征为甘油三酯（TG）升高、小而密低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）颗粒增加和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。尽管胰岛素抵抗与异常脂质代谢的联系已明确，但人群特异性分析，尤其是农村或转型社区中的年轻人，仍然有限，在撒哈拉以南非洲（SSA）尤其如此，该地区代谢危险因素的流行病学数据稀缺。

胰岛素敏感性在葡萄糖和脂质代谢调节中起核心作用。胰岛素敏感性降低（胰岛素抵抗）与较高的总胆固醇（TC）、LDL-C和TG水平相关，同时降低HDL-C。这种失调加速动脉粥样硬化、冠状动脉疾病和其他心脏代谢并发症的进展，尤其在已有糖尿病的个体中。研究表明，胰岛素抵抗先于明显糖尿病数年发生，脂质谱的早期代谢紊乱可能作为未来心脏代谢疾病的预测生物标志物。然而，这些关联在年轻人群中的表现程度，以及同一社会地理背景下糖尿病和非糖尿病个体之间是否存在差异，需要进一步研究，特别是在非洲环境中，遗传和环境影响可能调节代谢风险。

莱帕拉莱位于南非林波波省，是一个经历快速城市化和工业发展的地区，主要由煤炭开采和发电驱动。这些社会经济转型影响了生活方式行为，包括向高能量饮食转变、体力活动减少和久坐行为增加，导致年轻人中非传染性疾病（NCDs）如糖尿病、血脂异常和肥胖的新兴流行。尽管存在这些趋势，该地区代谢健康指标的数据仍然稀缺，很少有研究探讨不同血糖状态（正常血糖、糖尿病前期和糖尿病）年轻人中胆固醇水平与胰岛素敏感性的相互作用。鉴于早期代谢功能障碍可能通过生活方式或药物干预逆转，在明显疾病发作前识别高风险个体对预防性医疗策略至关重要。

因此，本研究旨在利用埃利斯拉斯纵向研究（ELS）队列的数据，调查莱帕拉莱糖尿病和非糖尿病年轻成人中高胆固醇与胰岛素敏感性的关联。通过按糖尿病状态分层分析，我们试图识别潜在的早期代谢差异，为针对南非年轻人独特健康需求的靶向干预和预防策略提供信息。理解这些关系可能有助于早期风险分层和公共政策制定，以遏制转型中非洲社区代谢疾病负担的上升。

材料与方法

研究设计与设置

这项横断面研究使用南非林波波省莱帕拉莱社区健康筛查收集的数据进行。莱帕拉莱是一个受工业和社会经济转型影响的快速城市化地区，是探索新兴非传染性疾病趋势的理想环境。该研究旨在检查代谢危险因素，特别是不同糖尿病状态年轻成人中胆固醇水平与胰岛素敏感性的关系。

研究人群

共781名参与者入选研究，包括376名男性和405名女性，年龄在18至29岁之间。参与者通过便利抽样在莱帕拉莱多个地点的社区健康筛查活动中招募。纳入标准为：年龄18-29岁，有完整的空腹血糖、胰岛素和脂质谱数据。排除标准包括妊娠、糖尿病以外的慢性疾病史，或当前使用与糖尿病诊断无关的降脂或降糖药物。

糖尿病状态分类

根据美国糖尿病协会（ADA）诊断标准对参与者进行分类。如果个体有以下任何一项，则被视为糖尿病：空腹血浆葡萄糖≥7.0 mmol/L，餐后2小时血糖≥11.1 mmol/L，HbA1c≥6.5%，或自我报告的医生诊断糖尿病。空腹血浆葡萄糖<5.6 mmol/L且HbA1c<5.7%，无既往糖尿病诊断的参与者被归类为非糖尿病。

生化测量

所有参与者在至少8小时过夜空腹后采集空腹静脉血样本。训练有素的医疗专业人员在社区筛查活动期间进行抽血。收集的样本立即处理分离血清，然后在-80°C保存直至分析。空腹血浆葡萄糖水平使用葡萄糖氧化酶酶法测量，确保高特异性和敏感性。空腹胰岛素浓度使用化学发光免疫分析法评估，这是一种广泛验证的量化循环胰岛素水平的技术。脂质谱参数，包括总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯（TG），使用标准自动化酶法分析。所有分析均按照制造商指南和严格质量控制条件进行，以确保数据准确性和可靠性。

胰岛素敏感性评估

胰岛素抵抗使用稳态模型评估的胰岛素抵抗（HOMA-IR）进行评估，这是一种基于空腹胰岛素和葡萄糖浓度估计胰岛素敏感性的广泛使用方法。HOMA-IR值使用以下公式计算：

HOMA-IR = (空腹胰岛素(μU/mL) × 空腹葡萄糖(mmol/L)) / 22.5

该模型假设空腹条件下肝葡萄糖产生和胰岛素分泌之间的反馈循环，较高的HOMA-IR分数表示较低的胰岛素敏感性（即较大的胰岛素抵抗）。空腹血样在至少8-10小时过夜空腹后收集，血浆葡萄糖和胰岛素水平使用标准化生化测定法测量。

为了亚组分析和临床解释，HOMA-IR值也基于文献中建立的临界点进行分类，以定义胰岛素抵抗的存在。HOMA-IR值高于临界阈值的参与者被分类为胰岛素抵抗，低于则被视为胰岛素敏感。这种方法实现了研究人群中胰岛素抵抗的连续和分类分析，从而增强了结果的稳健性和临床相关性。

统计分析

所有统计分析使用STATA版本18进行。连续变量的描述性统计以均值和标准差表示，分类变量以频率和百分比表示。独立样本t检验和卡方检验用于比较糖尿病和非糖尿病组之间的变量。

构建多变量线性回归模型以评估胆固醇水平与胰岛素抵抗（HOMA-IR）的关联，调整年龄和性别等潜在混杂因素。包括交互项以评估糖尿病状态的效应修改。统计显著性设定为p < 0.05。

伦理考虑

研究伦理批准由Turfloop研究伦理委员会授予（MREC/P/204/2013: IR和TREC/323/2017: IR-Renewed）。根据南非国家研究法规和伦理委员会批准的方案，不需要参与者或其法定监护人/近亲的书面知情同意，因为数据是在常规社区健康筛查期间收集的。然而，所有参与者在数据收集前获得口头知情同意，参与完全自愿。

结果

描述性统计

研究参与者特征

按糖尿病状态分层的研究人群人口统计学和临床特征显示，共包括781名年轻成人，其中612名（78.4%）非糖尿病和169名（21.6%）糖尿病。队列总体平均年龄为24.5 ± 3.8岁。糖尿病参与者显著比非糖尿病参与者年长（26.1 ± 4.2 vs. 23.9 ± 3.6岁，p < 0.001）。

性别分布在两组之间无显著差异。男性占总样本的48.1%，非糖尿病（48.7%）和糖尿病（46.2%）组比例相当（p = 0.562）。同样，女性占总样本的51.9%，非糖尿病（51.3%）和糖尿病（53.8%）参与者之间无显著差异（p = 0.619）。

糖尿病个体的血压水平显著较高。糖尿病组的平均收缩压（SBP）显著高于非糖尿病组（130 ± 16 mmHg vs. 119 ± 12 mmHg，p < 0.001）。同样，糖尿病者的平均舒张压（DBP）较高（81 ± 11 mmHg）比非糖尿病者（74 ± 9 mmHg），差异达到统计显著性（p < 0.001）。

按糖尿病状态的生化和代谢谱

糖尿病和非糖尿病参与者之间的生化和代谢参数存在显著差异。糖尿病个体表现出显著升高的空腹血浆葡萄糖（FPG）水平（8.2 ± 2.1 mmol/L）与非糖尿病者（4.9 ± 0.5 mmol/L）相比，p值高度显著（<0.001）。同样，糖尿病者的糖化血红蛋白（HbA1c）显著较高（7.6 ± 1.5%）比非糖尿病者（5.2 ± 0.3%），反映长期血糖控制较差（p < 0.001）。

胰岛素抵抗，通过空腹胰岛素和HOMA-IR评估，在糖尿病组也显著升高。糖尿病者的平均空腹胰岛素水平为14.7 ± 6.8 μU/mL，非糖尿病者为8.5 ± 3.2 μU/mL（p < 0.001），而糖尿病者的HOMA-IR值显著较高（5.4 ± 2.6）与非糖尿病者（1.9 ± 0.8）相比（p < 0.001），表明糖尿病患者胰岛素抵抗更大。

脂质谱也按糖尿病状态显著不同。糖尿病参与者有较高的总胆固醇（5.1 ± 1.3 mmol/L vs. 4.3 ± 1.0 mmol/L，p < 0.001）和LDL-C水平（3.2 ± 1.1 mmol/L vs. 2.6 ± 0.8 mmol/L，p < 0.001），同时显著较低的HDL-C浓度（1.0 ± 0.3 mmol/L vs. 1.2 ± 0.3 mmol/L，p < 0.001）。糖尿病组的甘油三酯水平也升高（1.8 ± 0.9 mmol/L）与非糖尿病者（1.1 ± 0.6 mmol/L）相比，p值<0.001。

按糖尿病状态的血脂异常患病率

所有脂质参数中，糖尿病参与者的血脂异常患病率显著高于非糖尿病者。高总胆固醇（TC ≥ 5.2 mmol/L）在52.7%的糖尿病者中观察到，是非糖尿病者（23.2%）的两倍多（p < 0.001）。同样，升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ≥ 3.4 mmol/L）存在于42.6%的糖尿病者 versus 16.0%的非糖尿病者（p < 0.001），表明糖尿病组致动脉粥样硬化脂质负担显著更大。

低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C <1.0 mmol/L 对于男性，<1.3 mmol/L 对于女性），一个已知心血管危险因素，影响超过一半（55.6%）的糖尿病参与者，与非糖尿病者（25.5%）相比（p < 0.001）。此外，高甘油三酯水平（TG ≥ 1.7 mmol/L）在糖尿病者（51.5%）中显著更普遍 than 非糖尿病者（18.3%）（p < 0.001）。

推断统计

多变量线性回归

脂质参数与胰岛素抵抗的关联

多变量线性回归分析显示，在调整年龄和性别后，脂质参数与胰岛素抵抗（以HOMA-IR测量）之间存在显著关联。总胆固醇与HOMA-IR正相关（β = 0.42, 95% CI: 0.31–0.53, p < 0.001），表明总胆固醇每增加1 mmol/L，胰岛素抵抗相应增加。类似地，LDL-C显示显著正相关（β = 0.38, 95% CI: 0.27–0.49, p < 0.001），支持其在损害胰岛素敏感性中的作用。

相反，HDL-C与HOMA-IR负相关（β = –0.51, 95% CI: –0.63 to –0.39, p < 0.001），表明较高HDL-C水平对胰岛素抵抗有保护作用。甘油三酯也与HOMA-IR呈现强正关系（β = 0.47, 95% CI: 0.35–0.59, p < 0.001），与其在胰岛素抵抗病理生理中的已知作用一致。解释的最高方差比例见于HDL-C（调整R2 = 0.31），紧随其后的是甘油三酯（R2 = 0.29）、总胆固醇（R2 = 0.28）和LDL-C（R2 = 0.25）。

讨论

本研究提供了莱帕拉莱林波波省年轻成人脂质异常与胰岛素敏感性之间显著关联的有力证据，糖尿病和非糖尿病个体之间存在明显区别。我们的发现突出了转型中南非农村人口中血脂异常和胰岛素抵抗的早期出现，并有助于不断增长的撒哈拉以南非洲（SSA）代谢风险分析文献。

与全球和区域数据一致，我们的结果显示，患有糖尿病的年轻成人表现出显著较高的总胆固醇、LDL-C和甘油三酯水平，同时HDL-C水平降低，与非糖尿病同龄人相比。这些脂质异常与升高的空腹胰岛素水平和HOMA-IR分数并行，表明糖尿病参与者存在严重胰岛素抵抗。这些发现与先前研究一致，表明胰岛素抵抗与致动脉粥样硬化脂质谱密切相关，有助于糖尿病人群心血管疾病（CVD）的早期发病机制。

重要的是，多变量回归分析揭示了HOMA-IR与总胆固醇和LDL-C之间的强正相关，即使在调整年龄和性别等潜在混杂因素后。这些发现支持血脂异常与胰岛素抵抗之间存在强关联的现有证据，尽管这种关系的方向性无法从横断面数据确定。鉴于研究的横断面性质，所有观察到的关系应解释为关联，而非因果关系证据。相反，HDL-C与胰岛素抵抗呈现显著负关系，支持其保护性代谢作用，并强调其作为2型糖尿病（T2DM）风险年轻成人治疗靶点的相关性。

观察到的血脂异常患病率惊人地高，尤其在糖尿病参与者中，超过一半显示升高的总胆固醇和低HDL-C水平。这些比例超过国家估计值，可能反映莱帕拉莱半农村环境特有的快速城市化和生活方式转型的影响。加工食品获取增加、体力活动减少和与工业发展相关的久坐职业可能是促成因素，正如SSA其他经历类似社会经济转型的地区所指出的。

值得注意的是，这些代谢紊乱在相对年轻的成人中观察到，表明代谢恶化的相当大部分发生在生命历程早期。这一发现支持“健康与疾病的发展起源”（DOHaD）假说，该假说认为早期生命暴露，无论是营养、环境还是行为， predispose 个体未来代谢 disorders。鉴于胰岛素抵抗和血脂异常是可修改的危险因素，这些结果强调了高风险环境中年轻成人早期筛查和靶向干预的重要性。

本研究的另一个关键含义是HOMA-IR作为资源有限设置中胰岛素敏感性实用标志物的效用。尽管有局限性，HOMA-IR提供了更侵入性和昂贵金标准技术（例如正常血糖钳夹）的可及替代方案，特别是在农村非洲人群的大规模流行病学监测中。我们的发现表明，常规脂质筛查与空腹葡萄糖和胰岛素测量结合，可作为初级保健和社区健康计划中早期风险分层的有效策略。

此外，非糖尿病个体中血脂异常和胰岛素抵抗的高患病率，尽管低于糖尿病者，信号迫切需要解决代谢连续谱而不仅关注已确立糖尿病的预防策略。这些个体可能代表“代谢风险”表型，如果不解决，随时间可能进展为明显T2DM和心血管并发症。因此，将代谢筛查整合到年轻成人的常规健康检查中，特别是在莱帕拉莱等快速城市化地区，可能显著减少未来NCD负担。

鉴于本研究中观察到的高血脂异常和胰岛素抵抗患病率，我们建议实施情境适当的代谢筛查计划，特别针对南非农村和半城市社区的成人。将常规脂质和葡萄糖评估整合到现有初级保健服务中，可能促进早期识别风险个体。此外，应优先考虑在这些设置中促进健康饮食、体力活动和心脏代谢风险意识的公共健康干预，这些地区专业护理获取可能有限。

本研究还通过提供来自南非相对未研究地区的本地化数据，填补了文献中的重要空白。先前来自其他SSA国家的研究报告了类似代谢趋势，但通常关注更年长、城市化人群。我们的发现将这项工作扩展至更年轻、半农村队列，强化了早期代谢功能障碍不限于富裕或城市环境的观念。这突出了需要地理定制的公共健康策略，考虑莱帕拉莱等社区独特的流行病学、文化和社会经济背景。然而，作为横断面研究，发现无法建立血脂异常与胰岛素抵抗之间的因果关系。观察到的关联可能受未测量混杂变量影响或受反向因果关系影响。为了更好地理解这些代谢相互作用的 directionality 和潜在机制，未来研究应采用纵向设计，跟踪随时间变化并探索因果路径。

结论

本研究提供了令人信服的证据，表明莱帕拉莱林波波省年轻成人中升高的胆固醇水平与降低的胰岛素敏感性之间存在显著关联，糖尿病患者中观察到更明显的代谢紊乱。糖尿病参与者表现出显著较高的总胆固醇、LDL-C和甘油三酯水平，以及显著较低的HDL-C浓度，与非糖尿病同龄人相比。这些脂质异常与增加的胰岛素抵抗强相关，如较高HOMA-IR值所反映。发现突出了血脂异常和胰岛素抵抗在心脏代谢 disorders 早期发病机制中的协同负担，特别是在资源有限和转型社区。

数据还突出了相对年轻人群中代谢功能障碍的早期发作，表明在明显临床并发症发展之前就存在心血管和糖尿病相关危险因素。值得注意的是，HDL-C与胰岛素抵抗之间的强负相关支持其作为保护标志物的潜在作用，而升高的甘油三酯和LDL-C强化了它们对代谢健康的有害影响。这些关系在控制关键混杂因素后仍然存在，表明内在代谢相互作用而非纯生活方式相关关联。

鉴于莱帕拉莱快速城市化和生活方式转型的背景，这些发现强调了迫切需要主动、靶向的公共健康策略，专注于早期筛查、生活方式修改和教育，以防止进展为明显糖尿病和心血管疾病。针对南非农村青年独特社会经济和文化动态的社区干预至关重要。此外，需要纵向研究探索因果关系、跟踪代谢轨迹并评估血脂异常对胰岛素敏感性和整体健康结果的长期影响。

最后，本研究有助于不断增长的关于撒哈拉以南非洲年轻成人面临代谢风险的证据，并倡导综合预防措施以遏制服务不足地区非传染性疾病的上升浪潮。即使疾病临床表现前，高风险个体的早期识别和干预可以产生 substantial 公共健康益处并减少未来医疗负担。

优势与局限性

本研究的关键优势之一是其关注脆弱和 underrepresented 人群，南非林波波省莱帕拉莱农村地区的年轻成人。通过 targeting 这一群体，研究提供了经常被流行病学研究忽视的个体代谢健康的宝贵见解。包括糖尿病和非糖尿病参与者使得跨不同血糖状态的脂质谱和胰岛素敏感性的有意义比较成为可能。使用标准化生化标志物，包括总胆固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯和HOMA-IR，增强了发现的可靠性和可比性，增加了研究结论的稳健性。重要的是，生成的数据具有 significant 公共健康相关性，有可能为旨在遏制南非农村设置中非传染性疾病增长负担的早期干预和筛查工作提供信息。

然而，必须承认几个局限性。横断面设计固有地限制因果推断，因为它仅捕获单时间点关联。相对较小的样本量可能降低统计效力并限制发现 beyond 直接研究人群的普遍性。此外，残余混杂无法排除，因为饮食摄入、体力活动、遗传易感性和社会经济地位等因素未充分评估。依赖自我报告糖尿病状态，无所有参与者的确认诊断测试，可能引入错误分类偏倚。尽管所有个体都测试了HbA1c和空腹葡萄糖，但一小部分糖尿病分类仅基于自我报告的医生诊断，提高了未诊断个体或不准确自我报告可能扭曲结果的可能性。此外，生化标志物的单时间点测量可能无法完全反映长期代谢状态或胰岛素敏感性和脂质水平的变异性。未来研究将受益于纵向设计、重复测量和确认诊断程序，以加强类似服务不足人群中发现的有效性和适用性。