综述：癌症治疗所致血小板减少症的诊断、机制与管理

本综述系统阐述了癌症治疗所致血小板减少症（CTIT）的流行病学特征、诊断标准与多机制病因，重点分析了化疗（CIT）、免疫治疗（ICIIT）及靶向治疗（TTIT）诱导血小板减少的病理生理差异，并全面评估了血小板输注、rhIL-11、rhTPO及TPO-RAs（如eltrombopag、romiplostim）等治疗策略的临床应用与局限性，为优化CTIT个体化治疗提供循证依据。

　　

1 引言

癌症治疗所致血小板减少症（Cancer treatment-induced thrombocytopenia, CTIT）是肿瘤患者治疗过程中常见的血液学毒性反应，定义为抗肿瘤药物治疗导致外周血血小板计数低于100×10⁹/L，包括化疗诱导（CIT）、免疫检查点抑制剂诱导（ICIIT）和靶向治疗诱导（TTIT）的血小板减少。CTIT可增加出血风险、导致治疗延迟或减量，严重影响抗肿瘤疗效和患者生存质量。其发生机制涉及骨髓抑制、免疫介导的血小板破坏及肿瘤微环境相互作用等多重因素。

2 诊断、临床表现与流行病学

2.1 实验室检查与诊断标准

CTIT诊断需结合抗肿瘤药物使用史、停药后血小板恢复情况，并排除再生障碍性贫血、急性白血病、免疫性血小板减少性紫癜（ITP）等其他病因。实验室诊断依赖全血细胞计数（CBC），血小板计数低于150×10⁹/L即为血小板减少。CTIT分级标准参考世界卫生组织（WHO）及常见不良反应术语评价标准（CTCAE）。早期生物标志物包括外周血参数、骨髓巨核细胞动力学指标、可溶性蛋白/核酸标志物及影像学功能指标。

2.2 流行病学特征

CTIT发生率因肿瘤类型和治疗方案差异显著。化疗患者中CIT发生率可达13%，其中3级和4级血小板减少分别占4%和2%。非小细胞肺癌（NSCLC）、卵巢癌和结直肠癌患者发生率较高（25%、24%、18%）。ICIIT发生率约1.16%，但致死率可达0.45%。靶向药物如PARP抑制剂、CDK4/6抑制剂及抗体药物偶联物（ADCs）亦常见血小板减少。

2.3 临床症状与影响因素

患者表现为皮肤瘀点、紫癜、黏膜出血，严重者可发生消化道或颅内出血。CTIT可能导致化疗延迟、剂量调整及相对剂量强度（RDI）降低。影响因素包括患者基线状况（如肾功能不全、低BMI）、肿瘤类型、治疗方案及合并疾病。肾功能受损（eGFR<60 ml/min/1.73m²）者血小板减少更显著。

3 抗肿瘤药物致血小板减少的机制

3.1 化疗药物（CIT）

化疗药物通过直接抑制骨髓造血干细胞和巨核细胞增殖、诱导氧化应激及免疫介导机制导致血小板减少。奥沙利铂可诱发肝窦损伤和脾功能亢进，卡铂、吉西他滨及蒽环类药物均具显著骨髓毒性。硼替佐米治疗多发性骨髓瘤时3级血小板减少发生率达14.5%。

3.2 免疫检查点抑制剂（ICIIT）

PD-1/PD-L1抑制剂可通过激活T细胞、诱导细胞因子风暴（如IL-23、IL-17升高）、产生抗血小板抗体及血小板表面PD-L1表达等机制破坏血小板。IL-6通过诱导肝细胞合成血小板生成素（TPO）间接影响血小板生成。ICIIT多发生于治疗开始后12周内，中位时间约41天。

3.3 靶向治疗（TTIT）

PARP抑制剂（如尼拉帕利、奥拉帕利）通过抑制DNA修复通路阻碍巨核细胞分化和血小板释放。CDK4/6抑制剂（帕博西利等）和ADCs（如T-DM1、T-DXd）亦常见血液学毒性。靶向药物联合化疗可协同加重血小板减少。

4 传统治疗方法现状

4.1 血小板输注的适应症与局限

血小板输注适用于活动性出血或计划性侵入性操作，但存在过敏反应、输血相关急性肺损伤（TRALI）、同种免疫及感染风险。储存条件（22±2°C）和短保质期（3–7天）限制其临床应用。

4.2 白细胞介素-11（rhIL-11）的应用

rhIL-11通过激活JAK/STAT通路刺激巨核细胞成熟，可缩短血小板恢复时间并减少输血需求，但可能引起水肿、BNP升高及心血管不良反应。

4.3 重组人血小板生成素（rhTPO）的临床应用

rhTPO结合TPO受体激活JAK/STAT、PI3K/Akt及MAPK通路，促进巨核细胞增殖分化。研究显示其可预防性减轻化疗后血小板减少，且与TPO-RAs联用具协同效应。

4.4 血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）

4.4.1 艾曲波帕（Eltrombopag）

口服非肽类TPO-RA，可显著提升血小板计数，减少化疗延迟。常见不良反应包括头痛、肝毒性和血栓事件。

4.4.2 海曲波帕（Hetrombopag）

结构优化后的TPO-RA，中国获批用于原发ITP和再障贫血。联合rhTPO可增强STAT、PI3K和ERK通路激活。

4.4.3 罗米司亭（Romiplostim）

皮下注射的Fc融合蛋白，无TPO序列同源性。实体瘤患者应答率达71%，但骨髓肿瘤浸润或既往替莫唑胺治疗者应答率低。

4.4.4 芦曲波帕（Lusutrombopag）

用于慢性肝病相关血小板减少，多次使用仍有效，安全性良好。

4.4.5 阿伐曲波帕（Avatrombopag）

口服TPO-RA，无需饮食限制，III期研究显示其可提高血小板谷值浓度且血栓风险低。联合血小板输注可进一步改善疗效。

4.5 咖啡酸片的应用

咖啡酸通过抗氧化作用和MAPK通路调节促进血小板生成，Meta分析显示其可提升血小板、白细胞计数并降低III/IV级骨髓抑制发生率。

4.6 中医药治疗

中医药作为辅助治疗可缓解化疗所致血液学毒性，改善免疫功能和生存质量。研究显示其与卡培他滨联用可降低结直肠癌患者血小板减少风险。

5 讨论

CTIT管理需综合病因评估、出血风险分层及个体化治疗策略。TPO-RAs和新型药物联合应用有望改善顽固性CTIT预后。未来应结合基因组学、蛋白组学等多组学数据优化精准治疗策略，提升抗肿瘤治疗安全性和有效性。