猕猴皮层颅表电流刺激（ECS）的神经元效应：一种介于经颅电刺激（TES）与侵入式脑刺激（DBS/ICS）之间的新型神经调控策略

本文系统探讨了颅表电流刺激（ECS）在非人灵长类动物中的神经调控效应。研究证实ECS结合了非侵入式（如TES）与侵入式（如DBS/ICS）技术的优势，通过聚焦与非聚焦蒙太奇（montage）在顶叶PFG区诱导出显著的神经夹带（entrainment）与放电率提升，并借助功能磁共振成像（fMRI）揭示了其广泛脑区激活特性。ECS具备高电场强度（1-30 V/m）、可调刺激参数（10/40 Hz，0.25-4 mA）及低外周神经副作用的特点，为神经系统疾病（如癫痫、帕金森病）的临床干预提供了新思路。

　　

背景

颅表电流刺激（Epicranial Current Stimulation, ECS）是一种新兴的神经调控技术，其电极植入于颅骨表面，介于完全非侵入式的经颅电刺激（Transcranial Electrical Stimulation, TES）与高度侵入式的深部脑刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）及侵入式皮层刺激（Invasive Cortical Stimulation, ICS）之间。ECS既能规避头皮分流导致的电场衰减（TES的局限），又避免了开颅手术的风险与成本（DBS/ICS的局限），因此被视为一种潜在的折中治疗方案。本研究首次在清醒猕猴模型中系统探究ECS对皮层神经活动的直接影响及其机制。

方法

在两只雄性猕猴（Macaca mulatta）的颅骨表面植入同心圆电极（外环直径10 mm，中心盘直径2 mm），靶向顶叶凸面PFG区（非缩写，为特定顶叶分区名称）。通过颅骨钻孔植入记录腔室，采用钨电极记录PFG区多单元放电活动。刺激采用10 Hz与40 Hz正弦波，电流强度范围0.25–4 mA，并设计两种蒙太奇：聚焦式（电流通过同侧电极的中心盘与外环）与非聚焦式（电流通过双侧电极的中心盘）。同步进行电生理记录与功能磁共振成像（fMRI）实验，以评估神经响应与全脑激活模式。通过计算头部电磁模型（基于MRI与CT分割数据）与实验测量验证颅内电场（E-field）分布。

结果

电场强度与蒙太奇关系：

非聚焦蒙太奇产生的脑内电场强度（最高达30 V/m）显著高于聚焦蒙太奇（p < 0.001），且与刺激强度呈正相关。计算模型与实测数据高度吻合（图4A），证实ECS的电场强度比同电流强度的TES高一个数量级。

神经夹带（Entrainment）效应：

低强度刺激（0.5–1 mA）即可诱导神经活动与刺激频率同步（相位锁定值PLV显著升高）。非聚焦蒙太奇在10 Hz与40 Hz下均从0.5 mA开始出现夹带（p < 0.05），而聚焦蒙太奇需更高强度（2 mA以上）才出现显著夹带（图2、3）。夹带强度随电场增强而线性增加（线性混合模型，p < 0.001）。

放电率（Spike Rate）变化：

高强度刺激（≥2 mA）下，非聚焦蒙太奇引起放电率显著上升（10 Hz：3 mA时p < 0.001；40 Hz：3 mA时p < 0.05），而聚焦蒙太奇即使达4 mA也未引起放电率变化（图2G–L、图3S–X）。表明蒙太奇类型与刺激强度共同决定神经响应模式。

fMRI激活模式：

3 mA强度的10 Hz非聚焦刺激在fMRI中诱发广泛脑区激活，包括电极下方靶区（顶叶PFG）及远程区域如颞上沟（STS）（图5）。激活模式提示ECS可能通过网络级联效应调控多脑区功能。

讨论

ECS的临床定位与优势：

ECS填补了TES与DBS/ICS间的技术空白，其电场强度足以直接调控神经元活动（夹带与放电率提升），同时通过绝缘电极设计减少头皮神经激活。相较于TES，ECS具有更强的电场穿透性与可重复性；相较于DBS/ICS，其手术创伤更小、成本更低，适用于对TES无响应但尚未达到DBS/ICS适应症的患者。

频率与蒙太奇的调控特异性：

40 Hz刺激在较低强度（0.5 mA）即可诱发夹带，可能与γ波段神经振荡的生理特性相关。聚焦蒙太奇虽电场较弱，但可实现空间特异性刺激，适用于靶向干预；非聚焦蒙太奇则更易引发网络级响应，适用于全脑调控。

fMRI揭示的网络效应：

ECS激活不仅限于电极下方皮层，还涉及分布式网络，提示其效应可能通过神经环路传递而非单纯电场扩散。这一发现为ECS治疗网络性疾病（如癫痫、抑郁）提供了机制支持。

局限与展望：

本研究在麻醉状态下进行fMRI实验，未来需在清醒模型中验证响应差异；长期植入的安全性及组织反应仍需进一步评估。结合新兴技术（如短脉冲干扰场IFS），ECS有望实现更深部脑区的精准调控。

结论

ECS是一种可灵活调节神经活动模式（夹带或放电增强）的新型神经调控技术，其强度依赖性与蒙太奇依赖性为个性化治疗提供了参数空间。其在非人灵长类动物中诱导的强电场、神经响应及分布式脑激活，支持其作为神经系统疾病的潜在临床干预手段。未来研究需聚焦于行为效应验证、长期安全性评估及频率特异性机制的深入探索。