靶向双调蛋白-EGFR通路：脓毒症治疗新策略与T细胞免疫失调机制探析

本综述深入探讨了双调蛋白（AREG）-表皮生长因子受体（EGFR）轴在脓毒症中的关键作用。研究首次揭示血清AREG水平与脓毒症患者院内死亡率显著相关（AUROC=0.87），并发现脓毒症患者循环CD4+/CD8+淋巴细胞高表达AREG/EGFR的现象。该通路通过调节T细胞免疫检查点（PD-1/CTLA-4）和细胞因子谱（IL-10/IL-4），可能成为逆转脓毒症免疫抑制的新治疗靶点。

　　

背景

表皮生长因子受体（EGFR）及其配体双调蛋白（AREG）在上皮细胞增殖中起关键作用，但它们在炎症和感染中的重要角色正日益被揭示。近期研究发现AREG能识别脓毒症婴幼儿患者，甚至在C反应蛋白（CRP）水平较低时也能发挥作用，这表明其可能作为早期感染的辅助生物标志物。然而，AREG在成人脓毒症中的作用尚不明确。本研究通过前瞻性观察研究，首次证实血清AREG水平与成人脓毒症患者院内死亡率存在强关联。

方法

研究纳入2021年8月至2023年1月期间伦敦大学学院医院重症监护室（ICU）的42例脓毒症成人患者，通过光谱流式细胞术检测表达EGFR的髓系和淋巴细胞频率，并与20名健康志愿者对照。采用CD3/CD28磁珠体外刺激淋巴细胞，通过ELISA检测血清细胞因子水平，使用多变量统计分析和ROC曲线评估生物标志物价值。

结果

临床队列分析显示，脓毒症患者血清AREG水平显著高于健康志愿者（p<0.0001）。非存活者的AREG水平在入院时（p<0.001）、第1天（p=0.003）和第5天（p=0.031）均显著高于存活者。在15项常规生化/细胞因子指标中，唯有AREG能区分存活者与非存活者（平均秩差14，-log10(q)=2.4）。AREG预测死亡的AUROC达0.87，优于SOFA评分（AUROC=0.80）。当AREG截断值为350pg/mL时，与院内死亡率显著相关（p<0.05）。

细胞源分析表明，脓毒症患者CD4⁺（p<0.0001）和CD8⁺（p=0.0002）淋巴细胞中AREG⁺细胞频率显著升高，而单核细胞亚群无显著变化。经CD3/CD28磁珠刺激后，健康志愿者和患者的CD4⁺/CD8⁺淋巴细胞EGFR表达均显著上调，证实其表达具有活化依赖性。

机制研究发现，CD4⁺淋巴细胞EGFR表达与免疫抑制表型密切关联：与PD-1（r=0.80）、CTLA-4（r=0.88）、IL-10（r=0.91）、IL-4（r=0.86）呈正相关，与IL-17A（r=-0.69）呈负相关。CD8⁺淋巴细胞EGFR则与PD-1（r=0.75）、PD-L1（r=0.71）等免疫检查点分子正相关。

讨论

本研究首次系统阐明AREG-EGFR轴在成人脓毒症中的临床意义和免疫调控机制。血清AREG作为独立预后指标的价值超越传统炎症标志物，其与T细胞免疫抑制表型的强关联提示该通路可能通过调控PD-1/CTLA-4等免疫检查点和IL-10/IL-4等抑炎因子，促使T细胞向免疫耐受状态分化。虽然动物模型显示EGFR抑制剂可减轻内毒素血症的炎症反应，但临床观察发现EGFR抑制剂使用会增加感染风险，表明需要精确把握干预时机。该研究为脓毒症免疫治疗提供了新靶点，但需进一步开展机制研究明确AREG-EGFR轴在脓毒症不同病理阶段的双向调控作用。