自身免疫性精神病谱系综合征患者的脑形态计量MRI发现及其与EEG减慢、脑脊液改变和心理测量/神经心理学指标的相关性研究

本综述系统探讨了自身免疫性精神病（AP）谱系综合征患者的脑形态计量学改变，通过自动化EEG分析和先进MRI技术（如CAT12和FreeSurfer），揭示了患者存在全局性灰质（GM）体积减少和脑脊液（CSF）体积增加，且海马体积与CSF白细胞计数呈正相关。这些发现为理解自身抗体对大脑结构的影响提供了重要影像学证据，并凸显了多模态脑成像在免疫精神病学领域的临床应用潜力。

　　

引言

自身免疫性精神病（Autoimmune Psychosis, AP）被认为是自身免疫性脑炎（Autoimmune Encephalitis, AE）的一种亚型，其主要特征为以精神症状为主要临床表现。AP可能是AE最常见的精神病性表现形式，但其临床特征可能超出典型精神病范畴，可表现为自身免疫性情感综合征、神经认知综合征或强迫症综合征。因此，部分学者建议使用"自身免疫性精神病综合征（Autoimmune Psychiatric Syndrome, APS）"这一更广泛的概念。

AP患者的诊断评估通常包括抗中枢神经系统（CNS）抗体或风湿性抗体血液检测、脑电图（EEG）、脑磁共振成像（MRI）和脑脊液（CSF）分析。CSF分析似乎是检测AP/APS最敏感的方法。根据Pollak等人的共识标准，检测到免疫球蛋白G（IgG）类型的明确抗神经元抗体是确诊AP的必要条件。在诊断不明确的情况下，[¹⁸F]氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）已成为有价值的辅助工具。

EEG被认为是AE敏感但非特异性的诊断方法。在NMDA受体AE（最常见且常伴有精神病性症状的AE形式）患者中，84%–90%的病例显示EEG异常。相比之下，常规MRI检查的敏感性较低，仅在约33%的NMDA受体AE病例中显示异常发现。其他神经元抗体如GAD65或LGI1常与内侧颞叶T2/FLAIR高信号相关。先进的定量MRI分析表明，即使在常规MRI基本正常的NMDA受体AE患者中，也存在结构和功能MRI改变，如海马体积减少、白质（WM）完整性受损和功能性脑网络中断。

在AE的精神病表现中，EEG异常的发生率较低（33%–61%），MRI改变在51%–57%的病例中被发现。然而，在疑似AP谱系综合征患者群体中，应用先进的EEG方法（包括使用独立成分分析（ICA）检测间歇性节律性δ/θ活动（IRDA/IRTA）的自动化分析流程）和定量结构MRI分析（使用形态计量学方法）的研究仍然有限。

参与者与方法

本研究获得了弗莱堡大学医学中心伦理委员会的批准。疑似AP谱系综合征队列是从德国弗莱堡大学医学中心精神病学和心理治疗科当前或既往患者中招募的。所有初始诊断在过去10年内、符合条件的患者都被邀请参加本研究，接受进一步的高级MRI/EEG测量和广泛的心理测量/神经心理学测试电池。

纳入标准包括成年患者（年龄≥18岁），患有疑似AP谱系综合征，包括以典型精神分裂症样综合征为主和以情感谱系综合征为主但疑似自身免疫性病理生理学的患者。所有患者均对明确特征的神经元抗体（如抗NMDA受体抗体）呈阳性，或在未固定的小鼠脑切片组织学检测中具有新型CNS抗体。此外，还包括具有明确特征的系统性抗体（即在人胚胎肾细胞上测量的抗核抗体[ANAs]或甲状腺抗体）且在进一步诊断测试中显示明确脑部受累迹象（即被诊断为神经精神性狼疮或桥本脑病）的患者。

患者评估包括CSF分析、由神经放射学专家评估的常规MRI以及血清和CSF抗体检测。常规CSF参数包括白细胞（WBC）计数、蛋白质、白蛋白商、IgG指数和寡克隆带（OCBs）。排除标准包括妊娠和哺乳期，以及缺乏法律行为能力和理解研究性质、意义和范围的能力，或符合MRI检查的相关排除标准。

健康对照组（HC）通过公开招募。HC组的个体需年龄≥18岁，无DSM-IV轴I或II障碍终生诊断，当前或既往六个月内未服用精神药物或其他药物。已知相关躯体合并症（如脑损伤、癫痫、脑炎、自身免疫性疾病等）也被排除。

社会人口学、心理测量和神经心理学测试使用结构化问卷收集数据。心理测量测试包括使用DSM-IV结构化临床访谈（SCID-I/SCID-II）进行筛查、Eppendorfer精神分裂症量表（ESI）、贝克抑郁量表II（BDI-II）、状态-特质焦虑量表（STAI-G）、症状自评量表（SCL-90-R）、Wender Utah评定量表（WURS）、DSM-IV多动症 checklist（ADHD-CL）、阿斯伯格问卷（AQ）、共情商数（EQ）和阳性和阴性综合征量表（PANSS）。神经心理学测试电池包括注意力性能测试（TAP）、言语学习记忆测试（VLMT）和文化公平智力测试（CFT-20 R）。

MRI测量与分析

所有MRI测量均使用相同的Magnetom Prisma 3T系统（Siemens Healthineers^?）进行。形态计量学分析基于高分辨率T1加权磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）序列。使用计算解剖学工具箱-版本12（CAT12）测量全局体积和皮质厚度，基于FreeSurfer（7.2）进行皮下分析。CAT12用于处理和空间标准化T1加权MR图像以提取全局体积和皮质厚度估计值。FreeSurfer包括一个称为"recon-all"的例程，用于预处理T1加权MR图像以提取皮下结构的体积。

为了进一步研究AP相关灰质（GM）体积变化的空间模式，使用统计参数映射-基于体素的形态计量学8-工具箱和无阈值簇增强（TFCE）进行了CAT12衍生的CSF组织概率图的体素组比较，以年龄作为 nuisance协变量。采用家族误差（FWE）方法进行多重比较校正。

EEG测量与分析

使用Nihon Kohden Neurofax EEG-1200系统记录EEG测量，采用10–20电极蒙太奇（21个Ag-AgCl烧结桥电极）。模拟滤波器设置在0.1和30 Hz之间，数据以200 Hz的速率数字化。电极阻抗保持在5kΩ以下。EEG记录持续11分钟，包括睁闭眼操作和三分钟过度换气（HV）环节。未进行光刺激。

IRDA/IRTA比率在使用ICA分离眼动伪影以及可能具有不同起源的多个IRDA/IRTA成分后确定。首先通过识别大振幅、大导数（"跳跃"）和连续变化可忽略的点（"阻塞"）来检测伪影。任何伪影或EEG开始/停止事件前后五秒被标记为排除分析。然后使用剩余无伪影EEG片段进行ICA训练。如果非伪影ICA成分中的IRDA/IRTA超过1 μV的宽松振幅阈值并在无伪影片段中出现，则进行计数。最后，计算每分钟无伪影EEG的IRDA/IRTA事件数（即IRDA和IRTA事件的总和，而非它们之间的比率）。值得注意的是，该方法提取IRDA/IRTA活动 regardless of其发生器位置。分别计算HV前和HV后EEG片段的IRDA/IRTA比率。然后对HV前的比率和HV后-前的差异（IRDA差异）进行统计分析。

统计分析与结果

统计分析使用R软件3.6.0进行。分类变量（如性别）的组比较采用Fisher精确检验。维度临床变量（如年龄）使用独立样本t检验。使用Shapiro–Wilk检验检验正态分布。自动分析的EEG减慢（即IRDA/IRTA比率）使用Wilcoxon秩和检验进行比较。

所有厚度和体积测量均使用线性模型和R中的predict函数针对年龄（线性和二次项）、性别和图像质量评级（IQR）的影响进行调整，将数据标准化到样本的平均年龄和平均IQR值。使用两种方式的"predict"函数：首先，在不指定新数据的情况下，获得每个受试者的拟合值，然后从观测值中减去；其次，使用对应于目标协变量水平（样本的平均年龄、IQR、预定义性别和总颅内体积[TIV]）的新数据，获得在这些参考水平下模型的预测值。调整后的值计算为观测值减去拟合值加上参考协变量水平下的预测值。

对于形态计量脑成像数据的组比较，使用针对不等总体方差的稳健双样本修剪t检验，因为数据主要不呈正态分布。此外，使用R计算效应大小（Cohen's D）。使用R中WRS2包的pbcor函数计算百分比弯曲相关系数进行相关分析。对于与神经心理学发现的相关性，使用年龄调整的神经心理学原始数据。

对所有测试根据Benjamini–Hochberg方法进行多重检验校正。应用p<0.05的显著性水平。所有校正后的p值描述为调整后（"p_adj"）以区别于也报告的未校正p值（"p"）。

患者与对照组

总共包括35名具有MRI数据的患者（平均年龄：41±15岁；51%女性）以及35名年龄和性别匹配的HC。与HC组相比，年龄（p=0.06）或性别（p=0.80）无显著差异。患者样本几乎均匀分为主要典型精神分裂症样综合征（51%）和主要情感谱系综合征（49%）。总体而言，11名患者（31%）具有明确特征的抗体，24名患者（69%）在血清和/或CSF中具有新型抗CNS抗体。在整个患者组中，77%（35例中的27例）的CSF抗体检测呈阳性。

临床常规MRI改变在80%的患者中检测到（仅29%无非特异性白质改变或其他正常变异），CSF常规病理在51%中，FDG-PET（仅在n=23中可用）高/低代谢在52%中，临床EEG改变在37%中。只有29%的纳入患者处于急性期，其中五名患者已经接受免疫治疗。总共有22名患者（63%）在MRI扫描前接受过免疫治疗（MRI期间未进行急性免疫治疗）。

虽然HC组未接受药物治疗，但疑似AP谱系综合征患者最常接受抗精神病药（60%）和抗抑郁药（40%）治疗。在心理测量PANSS、ESI、BDI-II、AQ、ADHD-CL、SCL-90-R和STAI-G上，患者组得分显著更高。对于包括TAP、VLMT和CFT20-R的神经心理学测试，检测到各种显著差异，患者组通常比HC有更病理性的评分。

脑电图发现

在35名具有可用MRI数据及其匹配对照的患者中，IRDA/IRTA比率无显著差异，即HV前每分钟事件数（AP中14.0±7.0 vs. HC中12.0±6.0；p=0.483）和IRDA/IRTA差异（AP中1.8±4.8 vs. HC中3.1±4.3；p=0.194）。在稍大的37对患者-对照EEG子集（包括无MRI数据者）中，HV前IRDA/IRTA比率每分钟（AP中13.6±6.0 vs. HC中11.9±5.9；p=0.220）和IRDA/IRTA差异（AP中1.9±4.7 vs. HC中3.4±4.2；p=0.102）的阴性结果保持一致。

全局磁共振成像体积

全局脑体积分析显示，患者组中CSF/总颅内体积（TIV）比率增加（p=0.006），GM/TIV和WM/TIV比率降低（分别为p=0.011和p=0.044）。组间TIV无显著差异，小脑体积也未显示显著组间差异。多重检验校正后，仅CSF/TIV（p_adj=0.027）和GM/TIV（p_adj=0.027）的比率仍然显著，WM/TIV仍显示患者组体积减少的趋势（p_adj=0.073）。

皮质厚度

皮质厚度分析发现，疑似AP谱系组中几乎所有分析区域都存在广泛减少，效应量较小。在左海马旁回（p=0.028）和左横颞回（p=0.048）观察到显著减少。然而，这些效应未能经受住多重检验校正（左海马旁回：p_adj=0.520；左横颞回：p_adj=0.520）。

皮下体积

皮下体积分析未显示显著差异，除了左 lateral ventricle在患者组中显著扩大（p=0.028）；然而，该发现在多重检验校正后不显著（p_adj=0.461）。

根据疾病状态的亚组分析

患者组与HC组之间关于全局脑体积、皮质厚度和皮下体积（包括在多重检验校正前显著的那些）的不同发现在疑似AP组中根据疾病状态进行了更精确的亚组分析。具体而言，将急性期患者（N=10）与慢性期患者（N=11）和非急性期患者（慢性加[部分]改善，N=25）进行比较。对于CSF/TIV（p=0.642，p=0.522）、GM/TIV（p=0.637，p=0.589）、WM/TIV（p=0.646，p=0.518）比率，左海马旁回（p=0.890，p=0.767）和左横颞回（p=0.578，p=0.454）的皮质厚度，或左 lateral ventricle的体积，在急性vs.慢性或急性vs.非急性比较中均未发现显著差异。

患者组内的相关分析

脑电图

EEG减慢参数与全局MRI体积之间未发现显著相关性。然而，EEG中HV前较高的IRDA/IRTA比率每分钟与左尾侧前扣带皮层皮质变薄相关（p<0.05）。IRDA/IRTA比率与皮下体积的相关性未显示显著发现。

脑脊液

全局MRI体积和皮质厚度与CSF发现无显著关联。然而，CSF中的WBC计数与左和右海马较大体积呈正相关（p<0.05）。急性和非急性（p=0.769）或慢性（p=0.705）患者之间的WBC计数额外比较显示WBC计数无显著组间差异。未发现高级MRI参数与血脑屏障功能CSF标志物（白蛋白商和蛋白质浓度）之间的显著相关性。

心理测量发现

分析了与ESI和PANSS的相关性。未发现这两个评分与全局体积、皮质厚度或皮下体积之间的显著相关性。

神经心理学发现

TAP中的工作记忆错误与全局GM体积负相关（p<0.01），与全局CSF体积正相关（p<0.01）。分心注意错误与右额盖部（p<0.05）和右横颞皮层（p<0.05）的皮质厚度负相关。VLMT学习评分与左（p<0.05）和右壳核（p<0.01）以及右海马（p<0.05）的皮下体积正相关，与右 lateral ventricle的体积负相关（p<0.05）。VLMT再认评分与右壳核体积负相关（p<0.05），VLMT巩固评分与左（p<0.05）和右（p<0.01）壳核体积负相关。

讨论

本研究的主要发现表明，疑似AP谱系综合征患者无相关EEG改变但存在全局结构GM体积减少。在患者组中，高IRDA/IRTA比率与左尾侧前扣带回体积减少相关。此外，检测到海马体积增加与炎症性CSF标志物之间的相关性。最后，不同脑区（包括GM和右海马）的体积与认知功能相关，但与疾病特异性评分无关。

EEG最初被解释为检测AP的敏感诊断工具，因为高达90%的抗NMDA受体脑炎患者显示EEG病理。因此，诸如IRDA和IRTA的EEG病理被纳入AP的诊断标准。我们因此假设会检测到 mostly conspicuous EEG发现，但与我们的假设相反，情况并非如此。实际上，这项工作的结果表明，至少IRDA/IRTA比率不能可靠地区分疑似AP谱系综合征患者和HC。原因可能是本研究调查了较轻的、寡症状的AE精神病形式。病理EEG发现在AE的神经系统表现中可能更常检测到。相关分析显示，疑似AP谱系综合征组中较高的IRDA/IRTA比率与左尾侧前扣带回体积减少相关。前扣带癫痫较早被描述，因此这种相关性可能与在该脑区产生的电生理网络不稳定性兼容。

在全局脑体积分析中，在疑似AP谱系综合征患者中识别出GM体积减少、CSF体积增加和WM体积减少的趋势。检测到的发现与脑组织（GM和WM趋势）体积全局减少一致，伴有继发性扩大的CSF空间。超出边缘系统的MRI改变也被描述为具有明确特征神经元自身抗体的AE。体积减少可能与疾病的长程病程和本文描述的许多病例的晚期检测有关；然而，这一假设在进行的次要分析中未能得到证实。由于即使急性病例也不必具有亚急性发作（<3个月），如AP国际共识标准中所建议，这些发现可能仍然不能代表急性AP病例（该队列中只有29%的患者处于急性状态）。

局灶体积比较发现左海马旁回和左横颞回皮质厚度减少的趋势，以及左 lateral ventricle体积增加。颞叶皮层区域是CNS自身抗体的常见靶点。这由明确特征神经元自身抗体在大鼠脑切片上的结合模式表明。然而，这些发现在多重比较校正后未能保持显著。相比之下，海马体积增加与CSF中WBC计数增加相关。这一发现可能是轻微自身免疫炎症性边缘叶脑炎成分的结果。边缘叶脑炎通常在初始阶段导致内侧颞叶水肿性肿胀。该组中一些患者具有与边缘叶脑炎相关的抗体（例如抗LGI1抗体）。针对颗粒细胞的新抗体模式也通常在边缘系统（以及小脑和嗅球）中检测到。随着疾病进展，水肿通常消退，如果未治疗，甚至可能转变为萎缩性改变。尽管边缘叶脑炎可能在后期导致颞叶萎缩，但在该特定患者组中未检测到此类萎缩。此外，急性和亚急性/慢性病例之间的WBC计数无显著差异。因此，这种相关性似乎与特定抗体而非疾病阶段相关。

从临床角度来看，这些发现表明疑似AP谱系综合征组主要存在全局体积减少。因此，高级MRI分析可以支持检测自身免疫性脑过程中的全局成像模式。此外，形态计量学分析可用于检测海马肿胀和监测疾病的长期病程。然而，这些发现也强化了早期检测和治疗的价值，因为体积减少与AE的慢性进展相关。这些成像发现与疾病特异性评分（ESI或PANSS）无关，而是与认知功能结果（在TAP和VLMT上）相关。因此，这些改变似乎主要与临床综合征无关，而是与认知残疾相关。特别是，检测到低GM体积与工作记忆测量中更多错误之间的相关性。此外，VLMT学习成功与右海马体积正相关。这一发现与癫痫研究的众所周知结果一致。总体而言，这些事实表明形态计量学发现可能具有临床相关性。

疑似AP谱系综合征组在临床上具有异质性，这必须被视为研究的主要局限性。相反，这项研究独特地确定了患者组中统一的潜在自身免疫性。包括了处于不同疾病阶段和表现出一系列临床表现的患者。此外，纳入具有不同CNS抗体的患者引入了异质性。虽然纳入标准基于Pollak标准，但并未严格要求精神病性症状的亚急性发作。这种偏差允许病程较长和临床综合征更广泛的患者参与。还包括具有新型CNS抗体的患者，其临床意义尚不清楚。因此，该研究未提供足够证据以得出关于特定患者亚组的结论——例如，关于NMDA受体脑炎精神病表现的影像学发现。然而，这些局限性通过所有患者中统一的疑似自身免疫性得到平衡，这是在包括EEG、CSF分析、脑成像和自身抗体检测的多模式诊断工作后假设的。例如，77%的患者在CSF中具有CNS自身抗体，这强烈表明中枢自身免疫性。具有相同潜在自身免疫性的患者群体在精神病学中很少见。例如，在关于AE精神病表现的系统文献综述中，整个文献中仅识别出145例。因此，目前单中心生成具有相同临床综合征、疾病阶段和血清/CSF自身抗体的统一患者组极其困难。然而，我们的研究首次为疑似AP谱系综合征患者提供了 overarching形态计量学结果。

作为进一步局限性，这些发现可能是某些病例中长病程或精神药物治疗（尽管仅在患者组中）影响的结果，因此不能推广到未用药的首发精神病患者。然而，比较不同疾病阶段患者——例如急性vs.非急性或慢性——的次要分析显示，MRI组效应无统计学显著变化。不起眼的EEG发现也可能归因于月经周期阶段的影响或63%的患者已经接受免疫治疗的事实。未基于抗体亚型进行EEG和形态计量组比较的分层分析，因为具有相同CNS抗体的亚组太小。此外，HC组未接受CSF分析或抗体检测。因此，这项研究的结果——首项将形态计量MRI方法应用于疑似AP谱系综合征的探索性病例对照研究——应解释为需要复制的初步发现；它们也可用于产生进一步假设。未来研究（理想情况下在多中心设置中）将受益于更大的样本量和更有针对性的方法，例如检查具有相同临床综合征和明确特征CNS抗体且处于一个明确定义疾病阶段（例如急性期）的患者。

结论

总之，本研究采用多模式方法——包括自动化EEG、高级形态计量MRI分析以及CSF、抗体和心理测量/神经心理学测试——为疑似AP谱系综合征患者的形态计量改变及其与认知、EEG和CSF发现的相关性提供了 novel见解。使用先进多模式方法的进一步免疫精神病学研究具有揭示特定诊断模式的强大潜力。