综述：骨质疏松症发病机制与治疗中的核心机械转导器Piezo1

本综述系统阐述机械敏感性离子通道Piezo1作为骨稳态核心调控器的突破性发现。它通过感知力学刺激并激活Ca2+依赖的CaMKII/YAP/β-catenin等通路，双向调控成骨-破骨平衡。文章创新性整合其局部骨细胞功能与肠道-骨轴、血管-免疫轴等系统性调控网络，提出靶向Piezo1的激动剂（如Yoda1）和力学干预策略为骨质疏松（OP）治疗提供新范式。

　　

1 Introduction

骨质疏松症（OP）以骨量减少和微结构破坏为特征，其病理核心在于骨重塑失衡——破骨细胞介导的骨吸收过度而成骨细胞驱动的骨形成不足。力学负荷是骨骼重塑的关键决定因素，而机械敏感性离子通道Piezo1的年龄相关性衰退与骨骼机械响应能力受损密切相关。当前研究多聚焦于Piezo1在骨细胞中的局部作用，而其通过肠道-骨轴和血管-免疫轴的系统性调控机制尚未被系统总结。Piezo1在骨细胞、软骨细胞和骨髓间充质干细胞（BMSCs）中广泛表达，通过将流体剪切力（FSS）等机械力转化为细胞信号，调控骨骼发育、血管生成和免疫应答等多重过程。

1.1 Piezo1介导的骨机械适应分子机制

Wolff定律和Frost的“机械稳定器”理论奠定了骨力学适应的理论基础。Piezo1作为具有三聚体螺旋桨结构的机械敏感性阳离子通道，被确认为骨骼机械感受器的核心组件。成骨细胞特异性Piezo1缺失会导致骨丢失、自发骨折和骨吸收增加。机制上，Piezo1通过YAP通路调控II型和IX型胶原表达：激活的YAP促进胶原合成增强骨基质完整性，而胶原又通过整合素αvβ3激活破骨细胞中的FAK信号，抑制其过度分化。功能层面，Piezo1通过双重机制维持骨骼完整性：上调骨保护素（OPG）抑制破骨细胞生成，同时促进成骨细胞活性。

2 Mechanical regulatory functions of Piezo1 and other mechanosensors in bone metabolism

2.1 Dominant role of Piezo1 in bone metabolism

后肢悬吊（HS）实验表明，卸载仅降低野生型小鼠骨强度，而对Piezo1敲除（KO）小鼠无影响，证实Piezo1主要通过成骨细胞调控骨重塑。在骨钙素（OCN）特异性KO小鼠中，Piezo1缺失导致长骨缩短变弱、骨量减少和成骨细胞分化受损，而Piezo2缺失无显著影响，确立了Piezo1在骨中的主导地位。机械刺激下，Piezo1开放介导Ca²⁺内流，将外力转化为细胞内信号，驱动骨形成细胞存活、分化和基质矿化。

骨细胞凋亡严重影响骨稳态。糖皮质激素（GCs）诱导的过度凋亡会破坏骨小管网络，降低流体流动性和连接性。相反，机械应力促进抗凋亡介质（如一氧化氮和前列腺素E2）产生。在BMSCs中，Piezo1介导增殖和成骨分化，体外循环机械拉伸（CMS）可上调成骨标志物（COL1A1、OSX、RUNX2），而Piezo1敲低显著削弱此效应。骨机械转导是多层级系统，骨细胞与树突网络、整合素、离子通道（如ANO1）和初级纤毛形成机械感受复合体。

2.2 Other mechanosensors in bone metabolism

2.2.1 TRPV4 as a complementary mechanosensor

TRPV4感知低强度生理机械变形（0.1–1 dyne/cm2），通过Ca²⁺内流调控软骨细胞分化和成骨基因表达。而Piezo1响应超生理或损伤性力（≥5 dyne/cm2）。当Piezo1受损时，TRPV4部分补偿以维持稳态：Piezo1/TRPV4双敲除小鼠比单敲除出现更严重骨丢失，破骨细胞数量增加2.3倍。

2.2.2 GPR68 as a supplementary mechanosensor

GPR68通过响应pH变化和流体剪切力提供补充补偿，尤其在炎症条件下。其激活通过PLC–IP3信号减少破骨相关因子。在骨关节炎中，GPR68上调通过Rap1A依赖通路抑制异常软骨降解。

2.2.3 Synergy among Piezo1, TRPV4, and GPR68

Piezo1仍是核心机械转导器，TRPV4和GPR68作为补偿系统：TRPV4在生理刺激下维持Ca²⁺信号，GPR68通过pH敏感G蛋白通路补偿。这种跨刺激强度和信号模式的冗余确保了骨骼平衡。

3 Direct and systemic regulatory mechanisms of Piezo1 in osteoporosis

3.1 Direct regulation of bone cells by Piezo1

3.1.1 Osteoblast differentiation

静水压力下，Piezo1作为信号枢纽快速启动成骨程序。Piezo1介导的Ca²⁺内流激活ERK1/2磷酸化级联并促进F-肌动蛋白组装——F-肌动蛋白组装通过激活YAP核转位（上调Cyclin D1表达）进一步促进成骨细胞G1/S期转换。Yoda1等激动剂显著增强BMP2表达，引导BMSCs向成骨分化而非成脂。新激动剂MCB-22-174激活Piezo1/CaMKII/ERK轴，为废用性骨质疏松提供治疗策略。

3.1.2 Cartilage differentiation and ossification balance

Piezo1在软骨细胞中高表达，调控对机械应变的响应。抑制剂GsMTx4显著降低软骨细胞机械敏感性。炎症条件下，IL-1α增强Piezo1表达，导致Ca²⁺超载和软骨细胞去分化。在骨关节炎模型中，机械超负荷诱导Piezo1介导的Ca²⁺内流， destabilizes细胞骨架并上调MMP13，加速软骨退化。

3.2 Phenotypic differences of Piezo1 in skeletal development

3.2.1 Developmental vs. adult bone homeostasis

胚胎发生中，Piezo1对骨骼发育不可或缺，其缺失导致颅骨缺陷、皮质多孔性和强度降低。成年期Piezo1失活导致皮质变薄、骨量减少和骨形成降低——高转换骨质疏松的标志。这些发现证明其阶段特异性功能：早期 orchestrate 发育，后期维持稳态。

3.2.2 Aging and sex differences

Piezo1表达随年龄下降，损害成骨细胞功能并加剧皮质骨丢失。雌激素缺乏进一步降低Piezo1表达：雌激素通过ERα结合Piezo1启动子的雌激素反应元件（ERE）促进其转录；雌激素缺乏后，ERα介导的转录调控丧失，同时ROCK通路激活导致F-肌动蛋白解聚。雌激素缺乏还增加氧化应激并降低成骨活性，与Piezo1缺失协同作用。机制上，Piezo1缺失通过SIRT3–SDHA–OXPHOS轴破坏代谢，而Wnt/Ca²⁺通路被抑制。

4 Indirect regulation of Piezo1 through non-bone cell networks

4.1 Vascular–immune axis: coordinated regulation of the bone microenvironment

在内皮细胞中，Piezo1作为机械传感器调控血管张力和血流分布。辐射诱导骨损伤后，骨巨噬细胞中Piezo1激活通过CaN/NFAT/HIF-1α通路刺激VEGFA释放，促进血管再生。机械负荷下，骨膜髓系细胞分化为CD68⁺F4/80⁺巨噬细胞，释放血小板反应蛋白-1（TSP1）激活TGF-β1信号，协同促进骨形成。

4.2 Gut–bone axis

肠道特异性Piezo1缺失降低血清血清素（5-HT）水平——血清素通常抑制成骨细胞增殖——从而增强成骨活性产生高骨量表型。这标识肠道Piezo1作为成骨负调控器，凸显肠道-骨轴作为影响骨骼健康的器官间调控网络。

5 Core mechanosignaling pathways mediated by Piezo1

Piezo1将通路整合成统一机械信号网络调控成骨和破骨活性。

5.1 CaMKII pathway: calcium signaling hub

机械刺激激活Piezo1，Ca²⁺内流后续激活Ca²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）。激活的CaMKII磷酸化粘着斑激酶（FAK）和Src——磷酸化FAK/Src抑制Hippo通路激酶MST1/2活性，减少YAP Ser127磷酸化，从而驱动YAP核转位调控成骨基因表达。

5.2 YAP/TAZ pathway: cytoskeletal remodeling switch

Piezo1介导的机械刺激激活RhoA/ROCK通路，通过F-肌动蛋白聚合和肌球蛋白重组诱导细胞骨架重塑， facilitated YAP核转位上调Runx2和BMP2等成骨转录因子。

5.3 Wnt/β-catenin pathway: bridge to bone metabolism

Piezo1可能通过NFATc1激活Wnt/β-catenin通路。Wnt激活驱动β-连环蛋白核转位，促进OSX等成骨基因转录同时抑制成脂。

5.4 ERK1/2 phosphorylation pathway: rapid response channel

静水压力或Yoda1激活Piezo1诱导ERK1/2磷酸化，促进BMSCs成骨分化。生理流体剪切力下，骨细胞中Piezo1上调激活Notch3信号增强OPG表达并抑制RANKL。机械拉伸还通过Piezo1激活PI3K/Akt通路，下调Sost同时增强Wnt/β-catenin信号。

5.5 Multi-pathway synergy under mechanical stimulation

Piezo1在机械干预中整合多重通路。例如，压电微振动（PMVS）通过上调miR-29a和抑制DKK-1激活Wnt/β-catenin信号。此外，Piezo1极化巨噬细胞向M2表型：Piezo1介导的Ca²⁺内流激活STAT6通路上调M2标志物（Arg1、IL-10），促进TGF-β1前体成熟从而刺激TGF-β1分泌增强BMSCs成骨。

6 Interactions of Piezo1 with different pathways in specific bone cell types

在脂肪源性干细胞（ADSCs）中，Piezo1介导的Ca²⁺内流激活CaMKII磷酸化，增强β-连环蛋白转录活性和核转位。在人牙囊细胞（hDFCs）中，循环张应力激活Piezo1诱导Ca²⁺内流促进YAP核转位。在牙周韧带细胞（PDLCs）中，压缩力上调Piezo1和β-连环蛋白，而Piezo1抑制降低β-连环蛋白活性。在BMSCs中，静水压力或Yoda1激活Piezo1触发Ca²⁺内流和ERK1/2磷酸化。

7 Therapeutic implications

Piezo1激动剂如Yoda1及其优化衍生物代表有前景的抗骨质疏松治疗候选。在骨折修复中，Piezo1通过调节软骨细胞中HIF-1α信号调控软骨内成骨。

7.1 Broad regulatory effects

工程生物材料利用Piezo1信号增强骨修复。例如，油酸修饰的氧化铁纳米颗粒（IO-OA/PLGA）在磁场下增加Piezo1表达：磁场诱导IO-OA/PLGA粒子局部机械振动（10–50 Hz）通过膜张力激活Piezo1通道，而粒子缓慢释放油酸促进Piezo1转录。3D打印Ti2448合金支架通过Piezo1/YAP信号增强血管生成和成骨。

7.2 Exercise therapy and rehabilitation

运动通过循环负荷激活Piezo1，增强Ca²⁺内流和Akt磷酸化，促进成骨和骨骼肌蛋白合成。径向体外冲击波（R-ESW）治疗刺激老年骨质疏松（SOP）患者来源BMSCs中的Piezo1/CaMKII/CREB信号，增强其成骨和成血管能力。

8 Difficulties and challenges

Piezo1研究面临多项挑战。主要障碍是机械刺激参数的精确调制：低频高幅应力倾向于促进破骨介导的吸收，而高频低幅应力利于成骨。当前振动频率研究聚焦20–100 Hz，超声强度0.5–2 W/cm2，但最佳参数因年龄和性别显著差异。另一挑战在于信号串扰的复杂性：Piezo1通过Ca²⁺内流激活PI3K/Akt、ERK和YAP等多条下游通路，这些级联在骨细胞、BMSCs和破骨细胞中的相对贡献和相互作用仍不明确。衰老和炎症进一步使调控复杂化。

Piezo1还与其他机械感知系统交互。证据表明与粘着斑复合物和Kindlin-2等蛋白的潜在串扰，以及与其他离子通道如连接蛋白43半通道的串扰，但具体分子级联大多未知。此外，Piezo1在协调系统性调控轴中起作用，包括血管-免疫-骨轴和肠道-骨轴，然其动态整合未完全理解。最后，药理学限制是主要瓶颈：当前Piezo1激动剂如Yoda1主要在动物模型中测试，但缺乏特异性骨靶向递送系统。

9 Summary and perspectives

Piezo1已成为骨组织中的核心机械转导器，将外部机械刺激转化为Ca²⁺内流并激活下游信号通路。通过这些机制，它 orchestrate 成骨和破骨活性平衡，调控BMSCs分化，协调血管-免疫相互作用，从而在骨质疏松发病和进展中起 pivotal 作用。

治疗上，Piezo1提供有希望的干预靶点。激动剂如Yoda1和MCB-22–174恢复机械转导并改善废用、糖皮质激素诱导和衰老相关骨质疏松模型中的骨丢失。机械疗法——包括运动、振动、超声和冲击波治疗——也通过Piezo1促生成骨。

未来研究应聚焦几个关键方向：首先，开发具有优化药代动力学特性和骨靶向递送系统的选择性Piezo1激动剂——例如用双膦酸盐（对骨羟基磷灰石高亲和力）修饰纳米载体或设计pH敏感载体（骨微环境pH ≈ 5.5）——对降低脱靶风险至关重要。其次，基于基因型、年龄和激素状态构建个体化机械参数数据库可实现使用机械干预或Piezo1调节剂的精准治疗。第三，需要先进工具如单细胞测序和体内Ca²⁺成像绘制Piezo1时空激活模式并澄清其与其他关键信号通路串扰。第四，解决肠道Piezo1与骨Piezo1间的悖论以及 delineate 器官间调控网络的层级对充分理解其系统性角色必不可少。最后，Piezo1激动剂与已确立骨质疏松药物如双膦酸盐的整合——它们的组合可能通过Wnt/β-catenin协同增强骨密度（激动剂：促进成骨；双膦酸盐：抑制吸收），但需警惕Piezo1过度激活诱导的Ca²⁺超载——以及开发可穿戴机械传感设备用于实时反馈可能为长期管理和个性化康复提供新策略。

总之，Piezo1代表生物力学与骨生物学界面的 pivotal 分子枢纽。通过桥接机械负荷、细胞信号和系统性调控，它不仅为骨质疏松发病机制提供新见解，还为结合药理学、机械和生物工程方法的创新治疗策略开辟道路。