综述：采用DTI-ALPS方法评估缺血性脑卒中患者类淋巴系统功能的综合性评述

本综述系统探讨了类淋巴系统（glymphatic system）在缺血性脑卒中（AIS）病理机制中的关键作用，重点介绍了扩散张量成像沿血管周围空间分析（DTI-ALPS）这一无创评估方法。文章深入解析了类淋巴功能障碍与脑水肿、水通道蛋白-4（AQP4）异常、神经炎症及代谢废物清除的关联，为卒中后神经功能恢复研究提供了新视角。

　　

2 Current understanding of the glymphatic system

类淋巴系统是脊椎动物中枢神经系统（CNS）中一种胶质细胞依赖的废物清除途径，它利用血管基底膜与星形胶质细胞血管终足之间的血管周围间隙，促进脑脊液（CSF）与脑实质间液（ISF）的交换。这一复杂网络在代谢废物清除和脑内水转运调节中发挥关键作用。类淋巴引流包含三个核心组成部分：动脉周围CSF流入路径、静脉周围ISF流出路径以及星形胶质细胞上水通道蛋白-4（AQP4）依赖的实质内交换通路。

2.2 AQP4 in the glymphatic system

AQP4是类淋巴系统中的关键分子，它主要表达于星形胶质细胞的血管终足，呈极化分布。这种极化表达对于类淋巴系统的正常功能至关重要。研究表明，AQP4基因缺失会导致CSF-ISF交换效率下降约65%，并使β-淀粉样蛋白（Aβ）清除率降低55%。在脑损伤后，AQP4介导的类淋巴引流过程在脑水肿的形成和消退中起着重要作用。

2.3 Factors influencing the glymphatic system

类淋巴系统功能受多种因素影响。脑动脉搏动是CSF流入的主要驱动力，呼吸相关的搏动周期则促进静脉流体流动，增强类淋巴流出。此外，类淋巴活动呈现昼夜节律，睡眠期间其功能显著增强，间质空间扩大60%，从而大幅提升Aβ清除效率。年龄也是一个重要因素，老年小鼠的类淋巴功能明显下降，伴有动脉搏动减弱和AQP4极化丧失。

3 Glymphatic dysfunction in ischemic stroke

3.1 Cerebral edema

缺血性脑卒中后，类淋巴系统功能障碍与脑水肿的发展密切相关。研究表明，卒中急性期（24小时至7天）类淋巴功能受损，随后逐渐恢复。脑缺血导致快速去极化，引起血管周围空间（PVS）扩大和类淋巴流入速度加快，这可能是组织肿胀和脑水肿的病理机制之一。动脉再通后，类淋巴功能恢复失败（即无效再通）见于约50%的患者。

3.2 AQP4 abnormality in ischemic stroke

缺血性脑卒中后，AQP4表达和分布发生显著改变。AQP4从血管周终足向整个星形胶质细胞膜转移，表达上调，这种去极化现象不利于AQP4的极化分布。研究发现，卒中后1小时和48小时出现两个AQP4表达高峰，与半球肿胀峰值一致。使用AQP4抑制剂TGN-020可减轻早期脑水肿，改善神经功能恢复。

3.3 Neuroinflammation and the accumulation of metabolic waste

卒中后类淋巴系统清除功能下降，导致代谢废物和毒性物质在梗死区积聚。坏死的细胞释放损伤相关分子模式，激活小胶质细胞并引发神经炎症。近红外-II（NIR-II）纳米探针研究证实，脑缺血后类淋巴流入受损、流出减少。反应性星形胶质增生和胶质瘢痕形成进一步阻碍类淋巴清除功能。

4 Principles of the DTI-ALPS method

DTI-ALPS是一种无创评估类淋巴系统功能的影像学方法。该方法通过测量沿髓静脉血管周围空间的水分子扩散率来量化类淋巴活动。在侧脑室体水平，髓静脉及其PVS沿左右方向（x方向）走行，与投射纤维（主要沿z方向）和联合纤维（主要沿y方向）垂直。DTI-ALPS指数计算公式为：mean(D_xxproj, D_xxassoc) / mean(D_yyproj, D_zzassoc)。该指数升高表明x方向水扩散占优势，提示类淋巴功能良好。

5 DTI-ALPS for ischemic stroke

多项研究应用DTI-ALPS评估缺血性脑卒中患者的类淋巴功能。研究发现，梗死侧DTI-ALPS指数显著低于对侧，尤其在卒中后1-3天最为明显，第7天开始恢复。DTI-ALPS指数与基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分呈线性相关，预后不良患者指数显著降低。研究还发现，左侧DTI-ALPS指数与Fugl-Meyer运动功能评分正相关，表明类淋巴功能与运动恢复相关。

6 Limitations of DTI-ALPS

尽管DTI-ALPS在多种神经系统疾病研究中显示出应用价值，但其作为类淋巴脑清除标志物的可靠性仍存疑问。手动放置感兴趣区（ROI）存在主观性，标准DTI的空间分辨率远大于PVS等组织结构，无法选择性评估PVS的扩散率。DTI-ALPS仅能评估脑室旁白质区域的功能，不能全面反映整个类淋巴系统的状态。因此，需要结合多种方法（如四维流MRI）进行综合评估。

7 Conclusions and prospectives

类淋巴系统的发现为理解中枢神经系统疾病中的废物清除、水转运和颅内压调节机制提供了新视角。DTI-ALPS为评估缺血性脑卒中后类淋巴系统损伤提供了潜在的神经影像标志物，低指数提示功能受损。然而，需要开发更先进的成像工具并结合多种方法，才能全面评估这一复杂系统的功能。