Lurbinectedin联合Atezolizumab一线治疗广泛期小细胞肺癌的成本效果分析：基于中美医疗体系的比较研究

本研究基于IMforte试验数据，采用分区生存模型（PartSA）评估了lurbinectedin联合atezolizumab（LU-AT）对比atezolizumab单药（AT）在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗中的经济性。结果显示LU-AT虽能增加0.21个质量调整生命年（QALY），但其增量成本效果比（ICER）在中美均远超支付意愿阈值（中国40,365/QALY，美国150,000/QALY），表明该方案在当前定价下不具备成本效益优势。

　　

背景

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）是一种侵袭性强、预后差的恶性肿瘤，占小细胞肺癌病例的70%，五年生存率不足7%。长期以来，依托泊苷联合铂类化疗一直是ES-SCLC的标准一线治疗方案，但患者容易产生耐药性。2019年，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现改变了ES-SCLC的治疗格局，atezolizumab联合卡铂和依托泊苷成为新的标准一线方案。然而，尽管一线ICI联合化疗疗效有所提高，大多数患者最终仍会复发，生存结局并不理想。目前，用于ES-SCLC治疗的ICIs主要包括Adebrelimab、benmelstobart、Serplulimab、Atezolizumab和Durvalumab等，其中Atezolizumab和Durvalumab已被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐为一线治疗方案。随着ICIs在ES-SCLC治疗中的广泛应用，其经济价值成为全球关注的焦点。虽然这些药物可以改善生存结局，但其高昂的价格往往导致增量成本效果比（ICER）超过当地的支付意愿（WTP）阈值。

Lurbinectedin是一种合成的烷化剂，通过抑制致癌转录因子与其识别序列的结合来诱导癌细胞死亡。在一项II期临床试验中，lurbinectedin单药治疗显示出良好的疗效。最近的III期IMforte试验评估了lurbinectedin联合atezolizumab作为ES-SCLC一线维持治疗的疗效和安全性。试验结果显示，与atezolizumab单药相比，lurbinectedin-atezolizumab联合方案显著改善了中位无进展生存期（PFS；5.4个月 vs. 2.1个月）和中位总生存期（13.2个月 vs. 10.6个月）。这些结果表明，lurbinectedin联合atezolizumab可能成为ES-SCLC的新一线治疗选择。

方法

本研究采用分区生存分析（PartSA）模型来评估lurbinectedin联合atezolizumab（LU-AT）对比atezolizumab单药（AT）作为ES-SCLC一线治疗的成本效果。模型包含三种健康状态：无进展生存（PFS）、疾病进展（PD）和死亡。所有患者初始进入PFS状态，死亡为吸收状态。模型周期设置为21天，共102个周期（8.5年），预计99%的患者在此期间死亡。模型结局包括总成本、质量调整生命年（QALY）和增量成本效果比（ICER）。根据中国药物经济学评价指南，支付意愿（WTP）阈值设定为2024年中国人均GDP的三倍，即40,365美元/QALY；美国的WTP阈值为150,000美元/QALY。如果ICER低于该阈值，则认为治疗策略具有成本效果。

临床治疗数据来自IMforte试验，这是一项在13个国家/地区96家医院和医疗中心进行的随机、多中心、开放标签的III期试验。试验比较了lurbinectedin联合atezolizumab与atezolizumab单药作为ES-SCLC患者接受atezolizumab、卡铂和依托泊苷标准一线诱导治疗后的维持治疗。符合条件的患者年龄≥18岁，患有初治ES-SCLC，并接受了4个周期（21天）的诱导治疗。诱导治疗后，患者被随机分配接受lurbinectedin（3.2 mg/m²）联合atezolizumab（1200 mg）或atezolizumab（1200 mg）静脉注射，每3周一次，直至疾病进展（根据RECIST v1.1）、出现不可接受的毒性或撤回同意。根据方案，不允许疾病进展后继续治疗。除非有禁忌症，接受lurbinectedin联合atezolizumab治疗的患者还根据机构指南预防性接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和止吐预处理。

生存转移概率通过数字化IMforte试验的Kaplan-Meier曲线，并使用GetData Graph Digitizer软件和R软件拟合各种生存分布来估计。测试的分布包括指数分布、伽马分布、广义F分布、广义伽马分布、Gompertz分布、Weibull分布、对数逻辑分布和对数正态分布。根据Akaike和贝叶斯信息准则，对数逻辑分布被确定为最适合原始生存曲线的模型。这种方法能够估计不同健康状态之间的转移概率。

成本与效用

研究仅关注直接医疗成本，包括药物、检查、常规随访、最佳支持治疗（BSC）、发生率超过5%的3级及以上不良事件的处理以及临终关怀费用。药物成本基于国家招标价格，其他支出来自文献并使用中国国家统计局的医疗价格指数调整至2024年水平。美国的价格来自Drugs.com。所有成本均以美元表示，按2024年平均汇率（1美元=7.12人民币）换算。由于IMforte试验未提供生活质量数据，PFS和PD的效用值来自已发表的研究。为了减轻对两组使用相同效用值的潜在偏倚，纳入了各治疗组中发生率超过5%的3级及以上不良事件的负效用，从而提高了各组健康效用值的准确性。根据药物经济学指南，所有成本和效用值均按年贴现率5%进行贴现。

敏感性分析

进行单向敏感性分析和概率敏感性分析以评估模型的稳健性。在单向敏感性分析中，变量在文献报道的范围内进行调整；若无数据，则采用基础值±20%的变异。贴现率从0%变化到8%。结果通过 tornado 图可视化。为了评估参数不确定性的综合影响，通过1000次蒙特卡罗模拟进行概率敏感性分析，每个参数分配特定的概率分布。结果通过散点图可视化。

结果

基础分析结果

LU-AT组获得了0.88 QALY，而AT组为0.67 QALY，产生了0.21 QALY的增量收益。在中国，LU-AT组的总成本为134,590.58美元，AT组为55,632.29美元。这导致了78,958.29美元的增量成本和374,167.43美元/QALY的ICER。在美国，LU-AT和AT的总成本分别为400,754.83美元和174,698.00美元，对应的增量成本为226,056.83美元，ICER为1,071,237.82美元/QALY。两个ICER均超过了WTP阈值，表明从中国或美国的角度来看，一线LU-AT治疗ES-SCLC不太可能是一种具有成本效果的策略。

敏感性分析

单向敏感性分析的结果显示，对模型影响最大的参数是PFS的效用、lurbinectedin的成本、体表面积（BSA）和atezolizumab的成本。当这些参数在其指定范围内变化时，ICER始终超过预定义的WTP阈值，表明输入参数的变化并未显著改变模型的结果，结果稳健。概率敏感性分析的结果显示，在40,365美元/QALY和150,000美元/QALY的WTP阈值下，LU-AT相对于AT具有成本效果的概率为0%。即使将lurbinectedin的价格降至零，LU-AT仍未证明具有成本效果，这可能是由于LU-AT组中atezolizumab的长期使用延长了治疗持续时间，尽管生存获益有限，但未能提供相应的临床效益。

情景分析

在情景1中，将模型持续时间调整为2年、4年和6年时，LU-AT对比AT的ICER分别为528,658.82美元/QALY、417,303.22美元/QALY和386,150.68美元/QALY。在情景2中，为了消除种族因素的影响，对生存曲线参数进行了敏感性分析。结果显示，这并未改变LU-AT缺乏成本效果的结论。

讨论

IMforte试验评估了LU-AT对比AT作为ES-SCLC患者接受atezolizumab、卡铂和依托泊苷标准一线诱导治疗后维持治疗的安全性和有效性。试验结果表明，与AT组相比，LU-AT显著延长了中位PFS（5.4个月 vs. 2.1个月）和中位总生存期（13.2个月 vs. 10.6个月）。这些发现表明，lurbinectedin联合atezolizumab可能成为ES-SCLC患者的新一线治疗选择。然而，LU-AT的高成本可能限制其广泛应用，特别是在经济条件有限的患者中。因此，本研究的主要目的是评估LU-AT作为ES-SCLC一线治疗策略在中国和美国医疗体系中的成本效果。分析结果显示，在中国，LU-AT每获得一个QALY的增量成本为374,167.43美元；在美国，LU-AT每获得一个QALY的增量成本达到1,071,237.82美元。中国和美国的增量成本均显著超过WTP阈值。因此，LU-AT在中国和美国均被认为不是ES-SCLC的一线成本有效治疗。

LU-AT方案缺乏成本效果归因于需要长期维持使用lurbinectedin和atezolizumab，这大大增加了总体治疗成本，而未提供足够的增量生存获益。然而，这些结果不应被解释为限制使用LU-AT的理由，因为这可能会剥夺患者宝贵的治疗机会。单向敏感性分析确定lurbinectedin的成本是模型结果的关键决定因素。即使将lurbinectedin的成本降至零，LU-AT方案仍然不具有成本效果。这可能是由于LU-AT组中atezolizumab的延长使用延长了治疗持续时间，尽管生存获益有限，但未能提供相应的临床效益。同时，情景分析表明，延长治疗周期可以增强LU-AT的成本效果。这表明提高治疗依从性可以优化治疗价值，这符合临床医生、患者及其家属的利益，也符合更广泛的伦理和社会考量。

许多抗肿瘤药物因无法实现有利的ICER而被认为经济效率低下，例如benmelstobart联合anlotinib和adebrelimab联合化疗，这与本研究的结果一致。自2018年中国国家卫生健康委员会成立以来，中国通过国家采购策略与制药公司启动了多轮药品价格谈判，旨在减轻癌症患者的经济负担。因此，许多抗癌药的价格下降了30%至70%。在三级医院，参保患者的医疗费用报销比例约为70%，基层医疗卫生机构的报销比例通常更高。随着中国国家医保价格谈判的推进，几种治疗方案已变得具有成本效果。例如，Yang等人报道Toripalimab联合化疗可能是ES-SCLC的一种成本有效的一线治疗，而Long等人发现Tislelizumab联合化疗可能是ES-SCLC患者的首选方案。这些改善可能归因于中国国家药品集中采购后药品成本的降低。Toripalimab的价格从2021年的383.63美元降至2024年的261美元，Tislelizumab的价格从2022年的675.84美元降至2025年的176.06美元。与此同时，美国也在积极探索规范药品价格的措施。2025年，美国政府采取了有针对性的行动来解决药品价格过高的问题：5月12日，总统签署了一项行政命令，采用“最惠国”原则。它要求美国卫生与公众服务部在30天内制定一个与经合组织一致的“最惠国价格目标”，将美国药品价格锚定在经合组织成员国中的最低水平，以解决美国药品价格普遍较高的问题。该政策涵盖所有处方药，并重点关注支出高且价格差异大的药物，例如减肥药和慢性病药物。

本研究的结果为LU-AT的国家价格谈判和可能的医疗保险准入决策提供了直接证据，涵盖了中国和美国医疗体系的视角。在中国，成本效果在《国家基本医疗保险药品目录》调整评估中日益受到重视，本研究显示LU-AT当前的ICER（374,167.43美元/QALY）远超过40,365美元/QALY的WTP阈值，表明其定价与医疗体系的承受能力不符。这为政策制定者提供了关键证据：需要通过谈判大幅降低lurbinectedin或atezolizumab的价格，以使ICER低于阈值，遵循toripalimab和tislelizumab等抗肿瘤药物的成功先例，它们通过谈判降价改善了成本效果并成功纳入医保目录。在美国，基于150,000美元/QALY的WTP阈值，LU-AT的ICER（1,071,237.82美元/QALY）也显著超过阈值。这为美国的报销决策提供了见解：在当前的定价下，LU-AT不太可能获得医疗保险覆盖支持，需要通过价格调整或价值证明重新评估其保险资格。对于两国的报销决策者来说，以当前价格采用LU-AT可能会给医疗保险基金带来压力，因为其增量成本相对于适度的QALY收益而言过高。本研究中的模型为中美两国在价格谈判后重新评估成本效果提供了基线，支持基于证据的审议其纳入保险报销目录的资格。最终，本研究加强了中美两国临床证据与医疗保险政策之间的联系，有助于平衡治疗创新、患者可及性和医疗资源的可持续利用。

结论

本研究首次使用最新的临床试验数据，从中国和美国医疗体系的角度评估了LU-AT的成本效果。我们的研究结果表明，作为ES-SCLC的一线治疗，与AT相比，LU-AT不具有成本效果。