放疗联合抗血管生成与免疫化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性：一项回顾性研究

本研究探讨放疗联合抗血管生成治疗、免疫检查点抑制剂（ICIs）和化疗（ABCP方案）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效与安全性。结果显示，序贯放疗可显著延长患者总生存期（OS，HR=0.51，p=0.019），但放射性肺炎、肺炎和血小板减少等不良反应风险显著升高（p<0.001）。研究强调需重视不良反应管理以优化治疗获益。

　　

引言

根据最新统计，肺癌是中国所有恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的癌种，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的85%。自免疫治疗成为肿瘤治疗的基石以来，NSCLC的一线治疗方案发生了根本性变革。目前，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合铂类双药化疗已成为无驱动基因突变的晚期NSCLC的热门治疗选择。

在免疫治疗成为肿瘤主要治疗方式之前，放疗和抗血管生成治疗在晚期NSCLC的治疗中扮演着不可替代的角色。然而，放疗的作用仍存在争议。仅有有限证据表明，放疗和抗血管生成治疗可能改善晚期NSCLC免疫治疗的结局。例如，KEYNOTE-001Ⅰ期试验的二次分析显示，接受pembrolizumab前接受放疗的NSCLC患者比未接受放疗的患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更长，且安全性可接受。

此外，IMpower150试验探索了贝伐珠单抗联合atezolizumab和化疗作为晚期非鳞状NSCLC一线治疗的价值，接受联合治疗的患者显示出生存优势。尽管PACIFIC研究在全球范围内确立了不可切除Ⅲ期NSCLC患者同步放化疗（cCRT）后使用durvalumab巩固治疗12个月的标准治疗地位，但关于放疗、抗血管生成治疗和免疫化疗联合用于晚期NSCLC的临床研究仍较为缺乏。本研究旨在探索将放疗纳入联合治疗的意义。

方法

患者筛选

研究纳入2020年1月至2023年1月在青岛市立医院经病理学确诊的晚期NSCLC患者。所有患者一线治疗方案均包括PD-1抑制剂、胸部放疗、抗血管生成抑制剂和化疗。实验组（A组）和对照组（B组）的主要区别在于是否接受胸部放疗。

患者筛选标准如下：年龄18至80岁；TNM分期为Ⅳ期或晚期NSCLC；东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤1分；处方中包含PD-1抑制剂、胸部放疗和抗血管生成治疗；无其他恶性肿瘤；无显著心血管异常；无明显器官功能障碍；临床资料完整；至少接受过两个周期的四联治疗。排除标准包括：存在EGFR或相关基因突变；既往接受过基于ICI的免疫治疗；疾病进展被认为不符合入选条件。

治疗方案

抗血管生成治疗和PD-1抑制剂联合铂类双药化疗作为晚期NSCLC患者的一线治疗选择。腺癌患者接受贝伐珠单抗治疗，而鳞状细胞癌患者接受恩度治疗。免疫治疗仅限于PD-1抑制剂，无其他限制。

胸部放疗在至少两个周期四联治疗后或患者疗效评估显示疾病稳定（SD）且肿瘤有增大趋势时进行。患者接受的放疗处方剂量至少为30 Gy/10 f（总剂量30 gray分10次照射），后续是否局部加量根据肿瘤消退和治疗毒性决定，总剂量不超过45 Gy/15 f或60 Gy/30 f。通过CT扫描确定大体肿瘤靶区（GTV），并在CT肺窗上完成靶区勾画。此外，计划靶区（PTV）通过将GTV外扩1.0 cm获得。基于CT模拟和三维计划系统，所有患者均接受调强放疗（IMRT）。

器官保护和剂量限制如下：全肺：V20≤30%，V30≤20%，V5≤60%，平均肺剂量（MLD）<13 Gy；V20被认为是放疗参数中的主要剂量限制因素；脊髓：Dmax≤44 Gy；心脏：V40≤35%，D100≤30 Gy，D50<40 Gy。放射性肺炎的风险应被视为需要优先考虑的治疗相关副作用。

化疗方案不应包括吉西他滨等增加放射性肺炎风险的药物，其他药物可接受。放疗期间化疗暂时推迟。除非发生3级或以上治疗相关不良反应，否则治疗不中断。在这种情况下，化疗药物剂量减少25%。如果副作用未改善，则停止化疗。在整个放疗过程中，给予激素、祛痰和平喘药物作为支持治疗。

疗效与安全性评价

基于CT图像，采用免疫修饰实体瘤疗效评价标准（imRECIST）评估治疗反应，而不良事件至少每个周期评估一次，依据常见不良事件评价标准（CTCAE）。

随访与生存评估

随访持续至2023年11月或患者死亡。随访检查包括疾病进展状态评估、体格检查、血细胞计数、生化指标和CT图像。与既往研究类似，总生存期（OS）被视为主要终点和观察指标，而无进展生存期（PFS）和治疗耐受性列为次要终点。根据随访记录评估OS和PFS。OS定义为从一线治疗开始至死亡或末次随访的时间间隔，死因无限制。PFS定义为从一线治疗开始至疾病进展或因NSCLC死亡的时间间隔，排除其他原因。

统计分析

使用Pearson卡方检验或Wilcoxon检验确定实验组和对照组之间的差异。使用Kaplan-Meier法分析OS和PFS，并使用R软件（4.4.2版）进行单变量分析。所有报告的p值均为双侧，p值小于0.05被认为具有统计学意义。所有统计分析均使用SPSS软件（27.0版）进行。

结果

放疗前所有入组患者的基线特征

共74例患者入组，根据是否在接受两个周期四联抗肿瘤治疗后接受放疗分为A、B两组。所有患者均为EGFR突变阴性。在所有患者中，男性比例较高；A组男性比例为69.8%，B组为71%。回顾两组的基线特征，除疾病稳定（SD）状态患者比例外，未观察到统计学显著差异。

疗效与不良事件评估

A组所有43例患者均接受10次放疗，总剂量30 Gy。接受放疗后，A组23例SD患者达到部分缓解（PR），4例患者保持SD状态。16例PR患者的主要肿瘤较基线进一步缩小。

在四联治疗方案中加入放疗后，所有毒性的风险均高于对照组。卡方检验比较两组的所有p值列于表格右侧。在所有患者中，血液学毒性仍是最常见的治疗相关副作用。对于所有血液学毒性，实验组（A组）的血小板减少风险显著高于对照组（B组）。肺炎、咳嗽、气喘和食欲下降的风险也有类似升高。

在接受放疗的患者中，放疗特异性副作用（如疲劳和放射性皮炎）的风险也显著高于对照组。

生存分析结果

初步分析表明，在原始四联治疗方案中加入序贯放疗可带来生存获益，尤其是总生存期（OS）。无论在实验组、对照组还是总体人群中，TNM分期仍是影响患者无进展生存期（PFS）和OS的最显著因素。

进一步分析显示，某些治疗相关副作用（如肺炎、肺炎和血小板减少）可能影响患者预后，尤其是当这些副作用大于3级时。无论在实验组、对照组还是总体人群中，TNM分期仍是影响患者PFS和OS的最显著因素。

对治疗相关副作用的进一步分析显示，副作用严重程度越低，放疗的生存获益越大。这一趋势在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）中均观察到。

讨论

对于EGFR突变阴性的NSCLC患者，免疫检查点抑制剂（ICI）免疫疗法的出现彻底改变了治疗方式并极大改善了预后。然而，这些患者的总生存期（OS）仍然较短，表明需要改进治疗选择。值得注意的是，并非所有患者都能从ICI治疗中获益，研究表明仅17%–21%的NSCLC患者对ICIs有反应。因此，有必要探索毒性可耐受的替代联合策略，以进一步提高晚期NSCLC患者的反应率并延长PFS和OS。

ICI联合放化疗的报道常见，但这些方案中更常使用PD-L1抑制剂。对于主要接受基于PD-1抑制剂的四联方案的晚期NSCLC患者，加入放疗是否带来生存获益尚不清楚。迄今为止，解决这一问题的研究较少。放疗（RT）已被证明可通过在肿瘤中诱导干扰素介导的CXCL10和ICAM-1表达来激活CD8⁺ T细胞，增强CD8⁺ T细胞与肿瘤的黏附和识别。然而，关于放疗、抗血管生成治疗和PD-1抑制剂联合用于NSCLC治疗的临床研究仍然缺乏。本研究旨在探索将放疗纳入此类联合治疗的意义。

本研究的初衷是改善肿瘤进展缓慢但处于疾病稳定（SD）状态患者的生活质量和预后。胸部放疗在至少两个周期四联治疗后或患者疗效评估显示SD且肿瘤有增大趋势时进行。即使采用序贯联合方法，实验组的治疗相关副作用也显著高于对照组。尽管在放疗期间支持性使用激素药物、祛痰剂、平喘剂和活血剂，实验组的放射性肺炎风险仍显著较高，这与既往研究一致。这些发现提示临床医生应特别关注肺炎风险，并尽早提供预防性支持治疗。

尽管接受放疗的患者经历了更明显的毒副作用，但他们的预后生存——尤其是OS——显著改善。对治疗相关不良反应进行了全面的亚组分析，并总结了生存预后结果。虽然TNM分期仍是影响生存的主要因素，但某些副作用被确定为阴性预后指标，尤其是当副作用等级升高时。这一趋势在总体人群和亚组分析中均观察到。换句话说，具有1–2级副作用的患者预后显著优于具有3–4级副作用的患者。当某些副作用达到3–4级时，放疗的生存获益变得不那么明显。这突出表明需要及时预防和管理放疗相关副作用，以帮助患者获得更好结局。

肺炎可由放疗和PD-1抑制剂引起。本研究中其发生率显著高于既往关于PD-L1抑制剂联合放疗的研究。据报道，PD-1介导的PD-L2阻断可能导致肺耐受性降低。肺炎是限制总放疗剂量的主要因素。因此，放疗期间应积极预防或管理肺炎，以避免中断并尽量减少其对患者预后和生存的影响。同样，由于肺炎和血小板减少的阴性预后效应，也应予以重视。

当然，本研究存在局限性。首先，这是一项回顾性研究，固有偏倚可能不可避免。需要前瞻性试验进一步验证这些结果。其次，样本量相对较小，可能影响发现的准确性。未来研究将收集更多患者数据以加强证据。第三，随访时间相对较短，我们将继续监测存活患者的临床结局。

结论

研究结果表明，四联治疗后序贯放疗可延长晚期NSCLC患者的生存期。然而，应特别关注治疗相关副作用，如肺炎、肺炎和血小板减少。这些发现应视为研究性结果，需更大规模前瞻性试验验证。