综述：Hippo通路调控中的生物分子凝聚体

本综述系统阐释了相分离（phase separation）介导的生物分子凝聚体在Hippo信号通路中的关键调控作用，重点聚焦YAP/TAZ凝聚体驱动的转录激活机制，并探讨了化学交联质谱（XL-MS）技术解析TAZ相互作用组、FUS蛋白调控凝聚体生物物理特性及其促肿瘤功能的新发现，为靶向YAP/TAZ相关疾病治疗提供了新视角。

　　

Abstract

Hippo信号通路是一种高度保守的调控通路，在多种细胞过程中发挥核心作用。该通路的失调不仅导致发育异常，更与多种癌症的发生发展密切相关。近年研究发现，除经典信号级联调控外，通过相分离形成的生物分子凝聚体在Hippo信号通路的时空调节中扮演关键角色。本综述总结了相分离调控Hippo通路的最新研究进展，特别聚焦于Yes相关蛋白（Yes-associated protein, YAP）和带有PDZ结合域的转录共激活因子（transcriptional coactivator with PDZ-binding domain, TAZ）通过形成凝聚体介导转录激活的机制。研究进一步探讨了化学交联结合质谱技术（chemical crosslinking combined with mass spectrometry, XL-MS）在解析TAZ凝聚体相互作用组中的应用，并揭示了肉瘤融合蛋白（fused in sarcoma, FUS）通过调节TAZ凝聚体的生物物理特性，进而影响其转录活性与促肿瘤功能的作用机制。这些发现不仅深化了对Hippo信号通路的理解，也为靶向YAP/TAZ异常活化相关疾病的治疗策略提供了新思路。

相分离与生物分子凝聚体的基本概念

相分离是生物大分子通过弱多价相互作用形成浓聚相与稀溶相自发分离的物理过程，这一过程驱动了无膜细胞器（如核仁、应激颗粒等）的形成。近年来，相分离被广泛认为在多种细胞信号转导、基因表达调控和细胞命运决定中起到关键作用。生物分子凝聚体（biomolecular condensates）通过富集特定蛋白和核酸分子，形成功能性的微环境，实现细胞反应的区室化和精准调控。

Hippo通路的核心组成与功能

Hippo通路最早在果蝇中发现，其核心成分包括一系列激酶（如MST1/2、LATS1/2）和转录共激活因子YAP与TAZ。该通路通过响应细胞内外信号（如细胞密度、机械应力、能量状态等），调控器官大小、组织再生和干细胞自我更新。YAP/TAZ的异常活化与肝癌、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤的发生密切相关。

YAP/TAZ凝聚体与转录调控

最新研究表明，YAP和TAZ可通过相分离形成核内生物分子凝聚体，这些凝聚体富集了转录机器（如TEAD家族转录因子、RNA聚合酶Ⅱ、中介体复合物等），显著增强下游靶基因（如CTGF、CYR61）的表达。实验证实，破坏YAP/TAZ的相分离能力会显著抑制其转录活性和促肿瘤功能，凸显了凝聚体形成在功能执行中的必要性。

FUS蛋白调控TAZ凝聚体的生物物理特性

研究通过化学交联-质谱联用技术（XL-MS）系统分析了TAZ凝聚体的蛋白质相互作用网络，发现RNA结合蛋白FUS（fused in sarcoma）与TAZ存在直接相互作用。FUS通过其固有的相分离能力调节TAZ凝聚体的黏度、动态性和成熟度，影响其转录激活效率。在癌细胞中，FUS缺失导致TAZ凝聚体形成受阻，下游致癌基因表达下调，肿瘤生长受到抑制。

靶向凝聚体的治疗前景

由于YAP/TAZ凝聚体在肿瘤发生中的重要作用，干预其形成过程或调控其组成成分已成为潜在治疗策略。例如，筛选可破坏YAP/TAZ相分离的小分子抑制剂，或利用FUS等调节因子作为间接靶点，为治疗YAP/TAZ驱动型肿瘤提供了新方向。此外，该机制也为理解其他信号通路（如Wnt、TGF-β）的相分离调控提供了范式参考。

综上，相分离和生物分子凝聚体研究正深刻改变我们对Hippo通路调控方式的认知，从传统酶促反应到区室化凝聚态调控，这一范式转移不仅拓展了基础生物学视野，更为疾病治疗带来全新机遇。