盐酸和乌胺通过靶向PAK4抑制CRTC2-CREB通路缓解I型糖尿病神经炎症的作用机制研究

本研究针对I型糖尿病（T1D）中神经炎症引发的神经系统并发症，由研究人员开展关于盐酸和乌胺（HGN）调控PAK4-CRTC2-CREB信号通路的机制探索。结果表明，HGN可结合PAK4并抑制小胶质细胞M1极化，减轻神经炎症及认知行为障碍，为糖尿病神经病变提供潜在治疗策略。

　　

神经病变是I型糖尿病（T1D）中常见的慢性并发症，其病理机制与神经炎症密切相关。P21激活激酶4（PAK4）在此过程中发挥关键作用。本研究探讨盐酸和乌胺（Higenamine hydrochloride, HGN）的抗炎特性及其通过PAK4对T1D神经炎症的调控机制。通过链脲佐菌素（STZ）腹腔注射构建T1D小鼠模型，并给予HGN干预。实验采用PAK4抑制剂PF3758309作为对照。通过尼氏染色（Nissl staining）和苏木精-伊红染色（H&E staining）观察脑组织病理变化，并利用莫里斯水迷宫（Morris water maze）、高架十字迷宫（elevated plus maze）和旷场实验（open field test）评估认知功能与行为表现。分子对接、细胞热位移分析（CETSA）、药物亲和反应靶点稳定性（DARTS）实验证实HGN与PAK4直接结合。免疫荧光和免疫印迹结果显示，HGN抑制小胶质细胞向M1表型极化，降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）以及CD16b、CD11b和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等炎症因子水平。机制上，HGN增强PAK4稳定性，进而抑制CRTC2-CREB信号通路激活。抑制剂PF3758309可逆转HGN的保护作用，并升高脑损伤标志物S100β和神经元特异性烯醇化酶（NSE）的血清水平。本研究揭示HGN通过靶向PAK4–CRTC2–CREB轴缓解T1D相关神经炎症与神经功能障碍，具有重要治疗潜力。