脂联素受体激动剂AdipoRon通过激活AMPK改善3xTg阿尔茨海默病模型小鼠突触功能障碍的机制研究

本研究深入探讨了脂联素受体激动剂AdipoRon在3xTg-AD小鼠模型中通过激活AMPK（AMP-activated protein kinase）信号通路，有效改善突触可塑性与基础突触传递的分子机制。文章揭示了AdipoRon可逆转GSK3β（Glycogen synthase kinase 3 beta）过度活化并增强GluA1（Glutamate receptor 1）磷酸化，为阿尔茨海默病（AD）的靶向治疗提供了新的理论依据和实验证据。

　　

1 引言

脂联素作为一种多效激素，对神经发生、能量稳态和突触功能具有重要调节作用。临床研究表明，阿尔茨海默病（AD）患者脑脊液和血浆中的脂联素水平显著降低，且与认知功能衰退密切相关。在3xTg-AD转基因小鼠模型中，海马组织的脂联素及其受体AdipoR1表达显著下降，提示脂联素信号通路异常可能参与AD病理进程。本研究旨在探究脂联素受体激动剂AdipoRon能否通过激活AMPK信号通路改善AD模型中的突触功能障碍。

2 材料与方法

实验采用8-9月龄雌性3xTg-AD小鼠及同龄非转基因对照鼠。通过离体海马脑片电生理记录技术，检测AdipoRon（15μM）对基础突触传递和长时程增强（LTP）的影响。使用AMPK抑制剂Compound C（10μM）和激活剂AICAR（1mM）进行机制验证。Western blot分析AMPK、GSK3β和GluA1磷酸化水平，ELISA检测血清脂联素浓度。

3 结果

3.1 脂联素信号通路在3xTg-AD小鼠中的异常表达

Western blot结果显示，3xTg-AD小鼠海马组织中总脂联素和AdipoR1蛋白表达在4、8、12月龄均显著降低，而AdipoR2表达无显著变化。12月龄3xTg-AD小鼠血清脂联素浓度也明显低于对照组。

3.2 AdipoRon挽救突触传输与可塑性缺陷

在3xTg-AD小鼠海马切片中，AdipoRon处理显著改善了基础突触传递的输入-输出曲线异常，并恢复了Schaffer侧支通路的LTP诱导能力。配对脉冲 facilitation（PPF）实验表明AdipoRon降低了3xTg-AD小鼠过高的突触前释放概率，而 readily releasable pool（RRP）分析显示其可调节谷氨酸的可释放池大小。

3.3 AMPK依赖的信号机制

AdipoRon处理使3xTg-AD小鼠海马组织中AMPK（Thr172位点）和GSK3β（Ser9位点）的磷酸化水平显著升高，同时增强GluA1（Ser831位点）磷酸化。这些效应在AMPK抑制剂Compound C存在时被完全阻断，表明AdipoRon的作用依赖于AMPK激活。

3.4 AMPK抑制对突触功能的调控

当使用Compound C抑制AMPK时，AdipoRon对基础突触传递和LTP的改善作用消失。而AMPK激活剂AICAR可直接模拟AdipoRon的效应，进一步证实AMPK在脂联素受体信号转导中的核心地位。值得注意的是，AdipoRon对突触前参数的调节部分独立于AMPK通路。

4 讨论

本研究首次证实AdipoRon通过AMPK-GSK3β-GluA1信号轴改善3xTg-AD模型的突触功能障碍。机制上，AMPK激活导致GSK3β磷酸化失活，进而增强AMPAR的GluA1亚基磷酸化，最终改善突触后信号传导。同时AdipoRon可调节突触前谷氨酸释放动力学，可能减轻AD早期的兴奋性毒性。该研究为靶向脂联素受体的AD治疗策略提供了坚实的实验依据。

5 结论

脂联素受体激动剂AdipoRon通过AMPK依赖性机制有效逆转3xTg-AD小鼠的突触功能障碍，包括增强基础突触传递和LTP，其作用涉及GSK3β抑制和GluA1磷酸化调控。这些发现表明激活脂联素受体信号通路可能是治疗AD突触病理的有效策略。

作者贡献与伦理声明

J.B.和P.D.P.完成主要实验操作，M.N.R.和V.S.负责课题设计与论文撰写。所有实验均符合奥本大学动物护理与使用委员会伦理规范。