棕色脂肪组织活性调控雄性小鼠全身乳酸清除：温度依赖性代谢重塑与UCP1的关键作用

本刊推荐：本研究揭示棕色脂肪组织（BAT）活性对全身乳酸清除的关键调控作用。通过冷暴露（4°C）、常温（21°C）和热中性（30°C）饲养模型，结合13C-乳酸示踪技术，发现BAT失活会降低乳酸清除率，而UCP1缺失小鼠同样表现清除障碍。研究首次发现BAT中存在活跃的丙酮酸循环（pyruvate cycling），该过程在热中性状态下被抑制。结果表明BAT通过调节乳酸代谢命运（包括糖异生和TCA循环）影响全身乳酸稳态，为代谢疾病治疗提供新靶点。

　　

棕色脂肪组织活性对全身乳酸清除的调控机制

系统乳酸清除随小鼠饲养温度变化而显著改变

为探究饲养温度对全身乳酸清除的影响，研究采用4月龄雄性C57Bl6/J小鼠，分别置于不同温度环境下：冷暴露组（4°C饲养1周，强烈激活BAT产热）、常温组（21°C饲养，轻度激活BAT）和热中性组（30°C饲养8周，抑制BAT产热）。通过腹腔注射乳酸钠进行乳酸耐受性测试发现，冷暴露组小鼠的乳酸清除率显著增强，而热中性组小鼠的乳酸清除能力明显下降，注射30分钟后血液乳酸水平仍未能恢复基线。在6小时禁食条件下也观察到相同趋势。运动行为学测试排除了注射操作对小鼠活动状态的干扰，对照组注射PBS或NaCl溶液未引起血乳酸变化，表明观察到的现象源于乳酸代谢本身而非渗透压效应。组织学分析显示，热中性组小鼠肩胛间棕色脂肪组织（iBAT）重量增加、脂滴增大，且Ucp1、Pgc1α和Cidea基因表达显著下调，证实了不同温度条件下BAT活性的预期改变。

UCP1基因缺失小鼠表现出乳酸清除障碍

通过Ucp1基因敲除（Ucp1^KO）小鼠模型进一步验证BAT对乳酸代谢的调控作用。与野生型相比，Ucp1^KO小鼠在乳酸耐受试验中清除能力下降，后期出现平台期，曲线下面积显著增加。将Ucp1^KO小鼠置于热中性环境并未进一步加剧乳酸不耐受，表明UCP1缺失与热中性饲养可能通过共同机制影响乳酸清除。这一遗传学证据强化了BAT活性在全身乳酸稳态中的重要作用。

乳酸代谢相关基因表达在 thermogenic adipose tissues 中重塑

研究检测了不同温度条件下iBAT和皮下白色脂肪组织（SCAT）中乳酸代谢相关基因的表达。冷暴露显著上调iBAT和SCAT中的Ldha、Ldhb和Mct1 mRNA水平，而热中性条件则抑制这些基因的表达。Mct2在冷暴露组iBAT中表达下调，Mct4在热中性组中表达升高但个体差异较大。这些结果表明，温度变化通过转录调控重塑脂肪组织中乳酸代谢相关基因的表达谱。

脂肪组织特异性MCT1缺失不影响全身乳酸清除

由于MCT1是乳酸的关键转运蛋白，且在热中性状态下表达下调，研究通过构建脂肪组织特异性Mct1敲除小鼠（Mct1^ΔAd）探究其功能。尽管Mct1^ΔAd小鼠iBAT和SCAT中MCT1蛋白和mRNA水平显著降低，但乳酸耐受性测试显示其清除能力与对照组无差异。其他MCT亚型（MCT2、MCT4）表达未发生补偿性变化。这一结果表明，脂肪组织MCT1并非全身乳酸清除的主要决定因素，可能存在其他转运体或间接机制参与这一过程。

冷暴露增强乳酸对糖异生的贡献而热中性降低乳酸在BAT中的TCA循环参与

通过腹腔注射[U-¹³C]-乳酸进行体内同位素示踪，研究乳酸在清除阶段的代谢命运。15分钟后检测血浆和组织中¹³C标记代谢物发现，冷暴露组小鼠肝脏和肾脏中乳酸对葡萄糖的贡献显著增加，同时血浆葡萄糖¹³C富集度升高，伴随肝肾中Pepck1 mRNA表达上调。相反，热中性组小鼠iBAT中乳酸对TCA循环中间产物（谷氨酰胺、谷氨酸、琥珀酸、天冬氨酸）的贡献显著降低，SCAT中未观察到类似变化。这些发现表明，冷适应通过增强糖异生促进乳酸清除，而热中性状态则抑制BAT中的乳酸氧化代谢。

热中性饲养抑制BAT中的丙酮酸循环

同位素谱分析发现，iBAT中乳酸和丙酮酸的m+1和m+2标记同位素峰比例显著高于其他组织，表明存在活跃的丙酮酸循环。热中性饲养显著降低iBAT中丙酮酸和乳酸的(m+1+m+2)/m+3比值，而其他组织无此变化。基因表达分析显示，热中性组iBAT中丙酮酸循环相关酶（Pc、Mdh2、Pkm、Me1）的mRNA水平下调。丙酮酸循环通过丙酮酸羧化酶（PC）和苹果酸酶（ME1）等酶催化的代谢回路，可能参与NADPH生成和氧化还原平衡维持。该循环在BAT中的活跃状态及其对温度敏感性的调控，提示它可能是BAT能量代谢和氧化应激防御的重要组成部分。

讨论与展望

本研究系统揭示了BAT活性对全身乳酸清除的调控作用及潜在机制。温度变化和UCP1缺失通过影响乳酸在BAT中的氧化代谢、糖异生贡献以及丙酮酸循环活性，改变乳酸代谢命运。尽管MCT1在脂肪组织乳酸转运中作用显著，但其缺失并不影响全身乳酸清除，表明可能存在其他转运体或BAT通过内分泌信号间接调控肝肾功能。研究发现的热中性状态下BAT代谢重塑，为理解代谢疾病中乳酸稳态失调提供了新视角。未来研究需深入探索丙酮酸循环的生理功能、BAT与其他器官的代谢对话，以及性别因素对乳酸代谢的影响。这些工作将为靶向BAT的代谢疾病治疗策略提供重要理论基础。