综述：多模态呼吸控制：延髓脑桥机制与当前视角

本综述深入探讨了呼吸控制的多模态整合机制，聚焦于延髓腹侧呼吸柱（VRC）与脑桥背外侧区的动态交互。文章系统阐述了前包钦格复合体（preB?tC）的节律生成机制、持续性钠电流（INaP）的调控作用，以及脑桥臂旁核（PBN）中Calca与Tac1神经元群在稳态与非稳态呼吸调控中的对立功能。特别强调了 opioid-induced respiratory depression (OIRD) 的神经通路机制和呼吸节律的可重构性，为理解呼吸的生理多样性及病理脆弱性提供了全新框架。

　　

1 引言

呼吸是维持哺乳动物生命稳态的节律性行为，但其调控远非简单反射。它既能自动适应代谢需求，又可被行为、情绪和意志所调节。近年来研究揭示，呼吸节律的产生依赖于延髓与脑桥的分布式神经网络整合，尤其是腹侧呼吸柱（VRC）和背外侧脑桥的协同作用。

2 多模态呼吸控制的定义与关系

健康个体的呼吸通常无需意识参与，但在病理状态下（如睡眠呼吸障碍、恐慌症）其复杂性凸显。呼吸调控可分为四大模式：自动稳态控制（如 eupnea 正常呼吸与 sigh 叹息）、条件性稳态保护（如缺氧时的 gasp 喘息）、自动非稳态整合（如说话、咳嗽时的呼吸调整），以及意识性意志控制（如冥想、潜水闭气）。这些模式在神经机制上既相互独立又高度整合。

3 稳态呼吸节律与模式的起源

延髓是呼吸节律产生的关键区域。1991年，Smith 等人发现 preB?tC 这一狭小区域足以产生节律性吸气输出，被视为呼吸中枢模式发生器的核心。体外脑片研究揭示了 preB?tC 神经元的起搏特性与 persistent sodium current (I_NaP) 的重要作用，但节律生成机制仍存争议——既有起搏细胞主导理论，也有基于兴奋性突触交互的 burstlet 理论。

4 preB?tC 节律生成机制的假象与统一

最新计算模型提出统一框架：单个神经元的放电模式（起搏或 ramp 放电）并非固定，而是由网络状态与细胞内在特性（如 spike shape）动态交互所决定。I_NaP 在所有模式下均为节律生成所必需，而特定放电模式仅反映网络配置的状态依赖变化。这一机制为呼吸在行为与情绪语境下的灵活性提供了基础。

5 腹侧呼吸柱内的整合

呼吸周期不仅包括吸气，还涉及吸气后（post-inspiration）与主动呼气（active expiration）的动态组装。VRC 作为一个整体网络，通过分布式群体动力学协调各呼吸时相。大规模电生理记录显示，呼吸相位转换源于 VRC 全域的协调活动，而非离散模块的 sequential activation。例如，缺氧时 gasp 的出现涉及 VRC 的重组：抑制被解除，吸气活动向 preB?tC 头侧扩展。

6 VRC 与背侧脑桥的双向整合

臂旁核（PBN）作为多感觉整合枢纽，与 VRC 存在密集双向连接。谷氨酸能投射（如 KF→VRC）调节吸气终止（inspiratory off-switch），而 PBN 亚群分别调控呼吸频率、深度与行为响应。 opioids 通过抑制 PBN 和 VRC 神经元、削弱其间兴奋性传递，引起呼吸减慢变浅，最终导致 OIRD。这体现了脑桥-延髓交互在维持稳态呼吸中的关键作用。

7 脑桥呼吸控制电路的功能解析

PBN 主要包括 Atoh1 与 Lmx1b 两大发育谱系的谷氨酸能神经元群。Atoh1 谱系（如 FoxP2 神经元）主要维持稳态呼吸与 CO₂ 应答，而 Lmx1b 谱系（如 Calca 与 Tac1 神经元）调控状态依赖的非稳态呼吸。

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  Calca 神经元（表达 CGRP）响应多模态威胁，介导 CO₂ 诱导的觉醒，并抑制 sniffing 等行为性呼吸；

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  Tac1 神经元（表达 Substance P）驱动逃避行为，可诱发与 sniffing 无异的高速呼吸模式，且该效应在麻醉状态下消失；

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  Oprm1（μ-OR）神经元广泛分布于 PBN 各亚群，是 opioids 抑制呼吸的关键靶点，其激活可逆转 OIRD。

  此外，PBN 内少量 GABA 能神经元可能通过局部抑制协调不同呼吸模式，而邻近脑桥网状核（PnC）的 GABA 能神经元可投射至 VRC，介导行为性呼吸减慢。

8 总结

呼吸控制是一个多层次动态系统，从离子通道、细胞放电特性到分布式网络均参与其调控。 preB?tC 的节律生成依赖于 I_NaP 与网络交互的平衡，VRC 通过整体动力学协调呼吸时相，而 PBN 则整合稳态需求与行为情感语境。理解呼吸的生理与病理需摒弃单一机制观点，转而关注其作为 emergent property 的复杂性与可重构性。