血清25-羟基维生素D及其代谢物与代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的关联：基于NHANES 2017–2018的横断面研究

本综述基于美国国家健康与营养调查（NHANES）数据，系统分析了血清总25-羟基维生素D（25(OH)D）及其代谢物25(OH)D3和表异构体epi-25(OH)D3与代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的关联。研究发现低水平维生素D代谢物与MAFLD患病风险显著负相关，且在血脂异常人群和女性中关联更强。研究为维生素D在代谢性肝病防治中的潜在作用提供了流行病学证据，提示维持充足维生素D水平或有助于MAFLD风险管理。

　　

1. 引言

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是一种与系统性代谢紊乱相关的肝脏疾病，其诊断标准于2020年提出，强调代谢功能障碍的存在，且不排除其他肝病或酒精摄入的影响。与传统非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相比，MAFLD更注重代谢异常的核心作用，对疾病筛查和风险分层具有重要临床意义。维生素D作为一种类固醇激素，不仅调节钙磷平衡，还参与胰岛素敏感性、炎症反应和氧化应激的调控。循环中的25-羟基维生素D（25(OH)D）是评估维生素D状态的主要指标，包括25(OH)D₂（主要来自膳食）和25(OH)D₃（皮肤合成和膳食摄入），其表异构体epi-25(OH)D₃则可能影响维生素D的生物活性转化。既往研究多关注总25(OH)D与NAFLD的关联，但不同维生素D代谢物与MAFLD的关系尚不明确。本研究利用NHANES 2017–2018数据，旨在探讨总25(OH)D、25(OH)D₃和epi-25(OH)D₃与MAFLD的关联及其在不同人群中的差异。

2. 材料与方法

2.1. 研究人群

本研究数据来源于NHANES 2017–2018周期，共纳入4605名年龄≥20岁、具有完整肝脏超声弹性成像（CAP）和维生素D检测数据的参与者。排除标准包括年龄<20岁、CAP数据缺失、维生素D测量值缺失以及有肝癌或病毒性肝炎病史者。

2.2. 数据提取

收集了人口学特征（年龄、性别、种族、教育水平、家庭收入-贫困比）、生活方式（吸烟、饮酒、体力活动）、体格测量（体重、身高、腰围、血压）及实验室指标（血脂、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素、糖化血红蛋白（HbA1c）、肝酶（ALT、AST）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）等数据。胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）计算公式为（空腹胰岛素（mU/L）× FPG（mmol/L））/22.5。

2.3. 暴露变量

血清总25(OH)D、25(OH)D₂、25(OH)D₃和epi-25(OH)D₃浓度通过高效液相色谱-串联质谱法测定。总25(OH)D定义为25(OH)D₂与25(OH)D₃之和（不包含epi-25(OH)D₃）。根据临床指南，将总25(OH)D水平分为四组：缺乏（<30 nmol/L）、不足（30–50 nmol/L）、充足（50–120 nmol/L）和过量（>120 nmol/L）。由于25(OH)D₂检测下限为1.45 nmol/L，且多数参与者低于该值，故按此阈值分组。采样时间分为5月1日至10月31日（高日照期）和11月1日至4月30日（低日照期）。

2.4. 定义标准

糖尿病（DM）定义为FPG≥7.0 mmol/L、餐后2小时血糖≥11.1 mmol/L、HbA1c≥6.5%、自我报告病史或使用降糖药物。糖尿病前期定义为FPG 5.6–6.9 mmol/L、餐后2小时血糖7.8–11.0 mmol/L或HbA1c 5.7%–6.4%。血脂异常符合以下任一条件：总胆固醇（TC）≥5.18 mmol/L、甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥3.37 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）<1.04 mmol/L（男性）或<1.30 mmol/L（女性），或接受降脂治疗。

2.5. 结局指标

MAFLD定义为肝脏脂肪变性（CAP≥248 dB/m）合并以下至少一项：①超重/肥胖（BMI≥25 kg/m²（白种人）或≥23 kg/m²（亚洲人））；②糖尿病；③≥2项代谢异常风险因素（包括腰围超标、高血压、TG升高、HDL-C降低、糖尿病前期、HOMA-IR≥2.5或hs-CRP>2 mg/L）。

2.6. 统计分析

采用NHANES提供的2年抽样权重进行加权分析。分类变量以频数和百分比表示，连续变量以均值±标准误（SE）表示。组间比较使用t检验或卡方检验。通过多模型 logistic回归分析维生素D代谢物与MAFLD的关联（模型1未调整；模型2调整年龄和性别；模型3进一步调整种族、教育水平、家庭收入-贫困比、体力活动、吸烟饮酒状态和采样季节）。维生素D代谢物均以连续变量（自然对数转换）和四分位数分类变量纳入分析。使用限制性立方样条拟合剂量-反应关系并进行非线性检验。按年龄、性别、肥胖、糖尿病、高血压和血脂异常进行亚组分析，并通过交互作用检验比较组间差异。显著性水平设定为p<0.05（双侧）。

3. 结果

3.1. 参与者特征

MAFLD加权患病率为54.91%。MAFLD组参与者年龄更大、男性比例更高、肥胖率更高，教育水平和体力活动水平较低，高血压、糖尿病和血脂异常患病率更高（均p<0.01）。生化指标显示，MAFLD组ALT、FPG、胰岛素、HOMA-IR、HbA1c、hs-CRP和TG水平显著升高，HDL-C水平降低（均p<0.001）。MAFLD组25(OH)D₃水平显著低于非MAFLD组（p=0.023），而总25(OH)D和epi-25(OH)D₃组间无显著差异。

3.2. 维生素D代谢物与MAFLD的关联

多因素调整后（模型3），总25(OH)D最高四分位数组相较于最低组，MAFLD风险降低55%（OR=0.45, 95%CI:0.29–0.68, p<0.001），且连续变量分析显示自然对数转换后的总25(OH)D每增加1单位，MAFLD风险降低46%（OR=0.54, p<0.001）。25(OH)D₃与MAFLD的负相关更强（最高vs最低四分位数：OR=0.39, 95%CI:0.25–0.59, p<0.001；连续变量OR=0.52, p<0.001）。epi-25(OH)D₃在最高四分位数组与MAFLD风险降低相关（OR=0.63, p=0.029），连续变量分析也显示显著负相关（OR=0.77, p=0.041）。剂量-反应分析表明，三种维生素D代谢物与MAFLD风险均存在非线性负相关（p-非线性<0.001），其中epi-25(OH)D₃在低于8.16 nmol/L时与MAFLD负相关，高于该水平时无显著关联。

3.3. 亚组分析

总25(OH)D和25(OH)D₃与MAFLD的负相关在年龄、肥胖、高血压和糖尿病亚组中均稳定存在（p-交互作用>0.05）。然而，血脂异常状态显著修饰了二者的关联（p-交互作用<0.001），仅血脂异常人群中存在显著负相关。此外，25(OH)D₃的保护作用在女性中更强（OR=0.50 vs男性0.57, p-交互作用=0.036），而总25(OH)D未显示性别差异。

4. 讨论

本研究首次基于全国性样本系统分析了多种维生素D代谢物与MAFLD的关联。结果提示低血清总25(OH)D、25(OH)D₃和epi-25(OH)D₃水平与MAFLD风险增加独立相关，且关联在血脂异常人群和女性中尤为显著。维生素D可能通过调控脂质代谢、胰岛素敏感性和炎症反应参与MAFLD病理过程。动物研究表明，维生素D缺乏可加剧肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，而补充维生素D可通过激活维生素D受体（VDR）和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα）通路改善肝损伤。本研究为维生素D在MAFLD防治中的潜在价值提供了流行病学证据，但因果关联需前瞻性研究验证。

5. 结论

低血清总25(OH)D、25(OH)D₃和epi-25(OH)D₃水平与MAFLD患病风险增加显著相关，尤其在血脂异常人群和女性中关联更强。本研究支持维生素D代谢状态在MAFLD发生发展中的重要作用，提示维持充足维生素D水平或有助于代谢性肝病风险管理。