D1/D5受体激活通过突触标记与捕获机制促进海马CA2区长时程增强——连接多巴胺信号与社会记忆的新机制

本研究发现海马CA马区CA2中多巴胺D1/D5受体激活通过NMDAR和蛋白质合成依赖性机制，差异性地调控EC-CA2和SC-CA2突触可塑性。研究揭示了SKF-38393介导的D1R激活呈现"倒U型"浓度效应，并通过PKA-STEP-ERK1/2信号通路解除CA2区突触可塑性抵抗，为神经精神疾病（如精神分裂症）中多巴胺信号异常与社会记忆缺陷的关联提供了新机制。

　　

50?μ_m SKF-38393在EC-CA2而非SC-CA2诱导慢 onset 增强

研究首次揭示了多巴胺D1样受体激动剂SKF-38393在海马CA2区呈现浓度依赖性效应。通过场电位记录技术发现，25μ_m和100μ_m浓度均未引起显著突触增强，而50μ_m SKF-38393特异性诱导EC-CA2突触产生慢onset增强（SOP），持续整个记录周期（130.1?±?11.5% vs 基线97.9?±?1.2%）。SC-CA2突触在所有浓度下均未出现SOP，证实其固有的可塑性抵抗特性。这种"倒U型"剂量反应曲线表明CA2区多巴胺能调节存在最佳窗口期。

D1R激活使SC-CA2产生晚时程增强

研究发现D1R激活能够解除SC-CA2的可塑性抵抗。单独弱强直刺激（WTET）仅诱导短暂增强并迅速恢复基线水平，而在SKF-38393预处理后，WTET可诱导SC-CA2产生持续LTP（135.2?±?10.1% vs 基线101.6?±?1.9%）。同样，强强直刺激（STET）在预处理后诱导更显著的LTP（161.1?±?7.4% vs 基线98.0?±?1.8%）。EC-CA2也表现出持续增强（120.4?±?7.6%），表明D1R激活降低了SC-CA2的LTP诱导阈值，使两个输入通路均受益于多巴胺能调节。

D1R启动效应依赖EC-CA2活动、新蛋白质合成和NMDAR激活

通过选择性沉默EC-CA2通路实验发现，在SKF-38393应用期间抑制EC-CA2活动完全 abolished SC-CA2的LTP诱导，表明SC-CA2的可塑性启动需要EC-CA2产生的可塑性相关产物（PRPs）。蛋白质合成抑制剂Emetine处理阻止了D1R介导的增强效应，证实该过程依赖新蛋白质合成。NMDAR拮抗剂D-AP5共应用也阻断了启动效应，说明D1R激活需要NMDAR共同激活。这些结果表明D1R启动效应需要多巴胺能和谷氨酸能信号的协同作用。

D1R启动遵循经典PKA信号通路并抑制STEP活性

Western blot分析揭示了D1R激活的分子机制。SKF-38393处理显著上调磷酸化PKA（1.8?±?0.2倍）和磷酸化ERK1/2（1.9?±?0.3倍）水平，同时下调STEP表达（0.7?±?0.1倍），而总PKA和ERK1/2蛋白量无变化。这表明CA2区D1R信号通过cAMP-PKA通路激活，进而抑制STEP对ERK1/2的负调控，解除对突触可塑性的抑制。该机制与纹状体中报道的D1R-STEP调控机制相似，但在海马CA2区尚属首次证实。

讨论：CA2区多巴胺能调节的功能意义

海马CA2区在社会记忆形成中起关键作用，但其独特的可塑性特性使其成为信息处理的"过滤器"。本研究首次系统阐述了多巴胺D1R激活对CA2区突触可塑性的调节机制。D1R激活通过PKA-STEP-ERK1/2信号级联反应，解除SC-CA2的可塑性抵抗，使其能够捕获EC-CA2产生的PRPs，实现输入通路间的协同作用。

研究发现50μ_m SKF-38393产生最佳效应，更高浓度（100μ_m）反而无效，提示CA2区存在防止多巴胺过度激活的稳态机制。这种精细调节可能与CA2区高密度表达的可塑性抑制蛋白（如RGS14、PCP4）和抑制性微环境有关，确保突触修改只在适当时机发生。

从病理生理角度，精神分裂症患者CA2区中间神经元丢失和多巴胺信号异常可能导致社会记忆缺陷。本研究为理解多巴胺信号异常与社会认知障碍的关联提供了细胞机制基础，也为针对CA2区多巴胺信号的治疗策略提供了新靶点。未来研究需要结合行为学实验，进一步阐明CA2区多巴胺能调节在社会记忆中的具体作用。