β-淀粉样蛋白负荷与认知健康老龄化的临床及MRI相关性研究：挑战传统神经毒性假说的新证据

本刊推荐：本研究通过多模态影像与临床评估，挑战了β-淀粉样蛋白（Aβ）在认知健康老年人群中的传统神经毒性假说。研究发现，Aβ负荷与淀粉样前体蛋白（APP）转录组空间分布不一致，且与认知表现、体能、脑组织完整性及脑灌注呈正相关或无显著影响。这项试点研究为重新审视Aβ在阿尔茨海默病（AD）病理机制中的作用提供了重要证据，呼吁对低浓度Aβ的神经保护潜力开展深入探索。

　　

引言

认知健康老龄化及其对立概念——痴呆症，长期以来备受研究界、公众和监管机构的关注。尽管β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积被广泛认为是阿尔茨海默病（AD）的主要神经病理学标志，但其在认知衰退因果链中的确切作用仍存争议。淀粉样蛋白级联假说将Aβ积累视为AD的第一步，由淀粉样前体蛋白（APP）顺序切割形成。自组装的错误折叠Aβ寡聚体被认为具有类似朊病毒的特性，并在多个层面发挥神经毒性作用。Aβ纤维的β-折叠构成Aβ成像示踪剂的主要靶点，与正电子发射断层扫描（PET）结合使用可实现脑Aβ沉积的无创检测和定量。然而，Aβ-PET扫描反复显示，超过65岁的人群中高达三分之一无重大认知问题的个体Aβ水平升高，这一发现的临床意义仍存争议。

方法

研究从人类连接组计划-老龄化（HCP-A）中筛选出35名60岁以上的参与者，应用严格标准定义神经认知健康。评估包括认知和体能健康，以及全面的磁共振成像（MRI）协议，涵盖扩散加权成像（DWI）、T1加权/T2加权（T1w/T2w）比率、静息态功能MRI（rs-fMRI）和动脉自旋标记，并结合额外的¹⁸F-florbetaben扫描评估Aβ负荷。MRI处理流程基于HCP最小预处理流程，使用FreeSurfer 6.0，包括可选的梯度非线性校正和结构扫描的磁化率诱导B0场偏差校正。扩散张量参数（各向异性分数FA和平均扩散系数MD）使用约束加权线性最小二乘拟合提取。神经突定向弥散和密度成像（NODDI）参数（细胞内体积分数IVF、自由水体积分数WVF、定向分散指数ODI）使用NODDI工具箱计算。rs-fMRI分析遵循HCP rs-fMRI流程，使用AFNI包计算加权度中心性（wDeCe）、区域同质性（ReHo）和低频波动分数振幅（fALFF）。脑血流量（CBF）值使用先前验证的双室模型在每个标记后延迟处通过最小二乘拟合提取。为比较APP转录组图谱，Aβ标准化摄取值比率（SUVR）图（Aβ负荷）利用HCP流程先前生成的到公共蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间的翘曲进行空间归一化。

结果

研究结果显示，Aβ负荷未能遵循除内嗅皮层外所有调查区域的APP转录模式。此外，Aβ负荷与更高的认知表现、一般健康、脑组织完整性和脑灌注相关，或没有可辨别的影响。具体而言，仅内嗅皮层显示出显著高于0.3的体素-wise正相关，而其他感兴趣区域（ROI）显示无相关或低效应大小的反相关，基底节是唯一达到预设统计显著性的区域。在 demographic 和临床参数方面，Aβ负荷在ROI上未显示相关或通常呈正相关，尽管效应大小较低，包括年龄，但边缘系统Aβ负荷的流体认知除外。中等效应范围的唯一结果来自体重指数（BMI）（在整个皮层、颞叶、内嗅皮层和前扣带皮层等主要区域具有统计显著结果）和握力。微观结构测量与¹⁸F-florbetaben扫描数据的一致性远更高，FA和T1w/T2w比率实现了最高一致性，甚至在与 demographic 和临床关注指标的关联水平上也是如此。

讨论

研究结果未能证实 presumed 的APP相关Aβ积累早期机制及其在较低浓度下的推定神经毒性特性，鉴于Aβ负荷与微观结构组织完整性标志物的强烈正相关。Aβ在认知完整个体中相对较低负荷可能发挥保护作用的假设获得支持。然而，这些发现的解释需考虑几个关键限制。首先，相关性本身并不意味因果关系。必须仔细考虑可能的中间和外部混杂因素，并进一步验证Aβ在临床无症状个体中的效应。其次，研究结果主要基于有限规模队列的横断面比较，无法得出确定性结论。

结论

研究结果不仅未能证明最初假设的Aβ在认知完整个体中低水平积累的神经毒性效应；相反，Aβ负荷与认知表现、一般健康、脑组织完整性、脑灌注和rs-fMRI指标呈正相关，或没有可辨别的影响。这项研究增加了不断增长的证据体，挑战了Aβ在老化大脑中聚集的重要性及其沉积机制，并呼吁重新评估已建立的理论范式。未来研究应聚焦招募更大规模队列，包括tau沉积测量，以确定是否存在特定的 general 或个体Aβ积累阈值会促使认知衰退，或Aβ积累是否确实作为一种最终失效的保护机制。