棕色脂肪组织（BAT）活性调控雄性小鼠全身乳酸清除能力及其代谢命运

本研究发现棕色脂肪组织（BAT）的产热活性显著影响全身乳酸清除能力。通过在不同温度（4°C、21°C、30°C）饲养小鼠并结合13C标记乳酸示踪实验，研究揭示冷暴露增强乳酸清除并促进糖异生，而热中性条件抑制BAT中乳酸氧化和三羧酸（TCA）循环利用，同时降低丙酮酸循环活性。UCP1缺陷小鼠同样表现出乳酸清除障碍，表明BAT通过代谢重编程参与乳酸稳态调控，为代谢性疾病机制提供了新视角。

　　

引言

哺乳动物在寒冷环境中通过产热作用维持体温稳定，其中非颤抖性产热主要由棕色脂肪组织（BAT）介导。BAT线粒体富含解耦联蛋白1（UCP1），能通过解耦氧化磷酸化过程产生热量。近年来，BAT被发现在人体中与心血管代谢健康密切相关，但其对全身代谢物（尤其是乳酸）的调控机制尚不明确。乳酸作为一种高丰度循环代谢物，在能量代谢中扮演关键角色，既可作为能量底物，也可参与信号传导和氧化还原调节。

系统性乳酸清除受环境温度调控

研究通过腹腔注射乳酸耐受性实验发现，处于4°C低温环境（连续7天）的雄性小鼠乳酸清除能力显著增强，而处于30°C热中性环境（8周）的小鼠清除能力明显下降。21°C环境组则呈现中间表型。这一现象在禁食6小时和自由摄食状态下均得到验证。通过计算曲线下面积（AUC）进一步证实了温度对乳酸清除的显著影响。此外，注射等渗盐水或PBS对照组未引起血乳酸浓度变化，排除了渗透压变化的干扰。

UCP1基因缺失损害乳酸清除

为了验证BAT特异性作用，研究使用了UCP1基因敲除（Ucp1^KO）小鼠模型。与野生型相比，Ucp1^KO小鼠在乳酸耐受实验中表现出清除延迟和血乳酸水平持续升高。将Ucp1^KO小鼠置于热中性环境后，乳酸清除能力并未进一步恶化，说明UCP1缺失本身已足以导致乳酸代谢障碍。

乳酸代谢相关基因表达重塑

低温暴露（4°C）显著上调了BAT和皮下白色脂肪（SCAT）中乳酸脱氢酶A（Ldha）、乳酸脱氢酶B（Ldhb）和单羧酸转运蛋白1（Mct1）的mRNA表达，而热中性条件（30°C）则引起这些基因的下调。Mct2和Mct4的表达变化较小且组织间存在差异，提示温度通过特异性调控乳酸代谢相关基因表达影响组织功能。

脂肪组织MCT1缺失不影响全身乳酸清除

尽管MCT1在乳酸转运中起关键作用，但通过脂肪特异性Mct1敲除（Mct1^ΔAd）小鼠模型发现，其乳酸清除能力与野生型无显著差异。免疫荧光染色证实MCT1蛋白在棕色脂肪中显著减少，但其他MCT亚型（MCT2、MCT4）未发生补偿性上调，表明脂肪细胞MCT1并非全身乳酸清除的主要决定因素。

低温促进乳酸向糖异生转化，热中性抑制BAT中TCA循环利用

通过腹腔注射[U-¹³C]标记乳酸并结合液相色谱-高分辨率质谱（LC-HRMS）分析，研究发现低温组小鼠肝脏和肾脏中乳酸向葡萄糖的转化显著增加，与糖异生关键酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1（Pepck1） mRNA上调一致。另一方面，热中性环境降低了BAT中乳酸对谷氨酰胺（Gln）、谷氨酸（Glu）、琥珀酸（Succ）和天冬氨酸（Asp）等TCA循环中间产物的标记贡献，表明BAT氧化代谢能力受到抑制。

热中性环境抑制BAT中丙酮酸循环

研究观察到BAT中乳酸和丙酮酸存在显著的m+1和m+2标记同位素体，提示活跃的丙酮酸循环过程。该循环涉及丙酮酸羧化酶（PC）、苹果酸脱氢酶（MDH）和苹果酸酶（ME1）等酶促反应，可能与NADPH生成和氧化还原平衡相关。热中性条件下，BAT中丙酮酸循环相关基因（Pc、Mdh2、Pkm、Me1）表达下调，同时(m+1+m+2)/m+3比值显著降低，表明代谢循环活性减弱。

讨论与展望

本研究系统阐明了BAT活性对全身乳酸清除的调控作用及其机制。低温通过增强BAT活性和促进肝肾糖异生提高乳酸利用，而热中性或UCP1缺失则导致乳酸氧化障碍和循环代谢减缓。发现的丙酮酸循环机制为BAT的能量代谢和抗氧化防御提供了新见解。未来需进一步探索组织特异性基因敲除模型和长期乳酸灌注实验，以精确量化代谢通量。此外，研究结果强调动物饲养温度对代谢研究的重要性，并为肥胖、糖尿病等代谢性疾病中乳酸代谢紊乱的机制提供了潜在解释。