Semaglutide（司美格鲁肽）对饮食诱导肥胖小鼠骨骼肌的影响与热量限制相当：肌肉流失与功能恢复的机制探索

本研究发现GLP-1受体激动剂Semaglutide（司美格鲁肽）在诱导肥胖小鼠体重减轻过程中，虽能有效减少脂肪组织，但会导致瘦体重（包括骨骼肌）流失，并降低肌肉力量；然而停药后肌肉质量和功能可恢复至基线水平，其机制与热量限制（Caloric Restriction）类似，提示肌肉流失主要源于能量负平衡而非药物特异性作用。

　　

Abstract

Semaglutide作为一种GLP-1受体激动剂，能有效减少食物摄入和体重，但同时也导致包括骨骼肌在内的瘦体重流失。本研究通过对比Semaglutide和配对喂养（Pair-Fed）对饮食诱导肥胖（DIO）小鼠体成分的影响，发现尽管Semaglutide在减重和减脂方面效果更显著，但两者在肌肉质量和力量减少方面程度相似。停药后，体重和体成分均恢复至基线水平，肌肉功能也无显著差异。肌肉转录组分析揭示了两组间差异的分子响应，提示Semaglutide对肌肉的影响主要通过热量限制介导。

Introduction

全球肥胖及相关代谢性疾病发病率上升，亟需有效长期治疗策略。生活方式干预效果短暂，体重反弹常见。GLP-1等肠促胰岛素激素的减肥效应为体重管理带来突破。Semaglutide作为GLP-1类似物，在临床试验中能显著减轻体重，但瘦体重流失占减重比例的40%，其中约50%为骨骼肌，相当于20年年龄相关的肌肉流失量。骨骼肌作为葡萄糖处理主要场所和静息能量消耗（25%）的关键组织，其减少与生活质量下降、早发机构化和全因死亡率增加相关。Semaglutide停药后体重快速反弹，但肌肉质量和功能是否恢复尚不明确。

Methods and materials

Animal care

10-12周龄雄性C57BL/6J小鼠高脂饮食（45%脂肪）诱导肥胖12周后，分为Vehicle（载体）、Semaglutide（10 nmol/kg/day）和Pair-Fed（热量匹配）组，治疗4周。停药后跟踪6周。体成分通过EchoMRI分析，能量消耗使用间接 calorimetry 测定，握力通过Bioseb GS4测力计评估，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）在治疗第4周和停药后6周进行。肌肉转录组通过RNA测序分析。

Experimental outline

小鼠高脂饮食预处理后，接受Semaglutide或配对喂养4周。停药后自由进食6周，监测体重、摄食量和体成分变化。

Tissue collection

治疗后24小时收集组织，包括血清、脂肪组织、肝脏、心脏和骨骼肌（肱三头肌、股四头肌、腓肠肌、比目鱼肌、胫骨前肌和趾长伸肌），进行重量测定和后续分析。

Metabolic phenotyping

使用Promethion代谢系统测定能量消耗、呼吸交换比（RER）和活动量，采用Weir方程计算能量消耗。

Grip strength

前肢握力测定，排除不符合标准的尝试，取三次尝试平均值。

Oral glucose tolerance test

6小时空腹后口服葡萄糖（2 g/kg），测定0、15、30、60、90和120分钟血糖，计算曲线下面积（AUC）。

Circulating hormones and metabolites

测定血清甘油三酯、非酯化脂肪酸（NEFA）、胰岛素和肌肉糖原、甘油三酯含量。

RNA sequencing data preprocessing

腓肠肌RNA提取、测序，使用fastp去 adapter，STAR比对至GRCm39基因组，DESeq2进行差异表达分析。

Histology and fibre-size analysis

比目鱼肌H&E染色，ImageJ2手动测量500条纤维大小。

Sirius red staining

天狼星红染色测定胶原面积。

Statistical analysis

使用GraphPad Prism进行统计分析，双因素ANOVA和Tukey事后检验，P<0.05为显著。

Results

Semaglutide causes significant weight loss and improvements in glucose tolerance

Semaglutide组体重减少19%（8.5g），Pair-Fed组减少11%（4.3g），两组差异从第17天开始显著。体成分分析显示，Semaglutide和Pair-Fed均减少脂肪和瘦体重，但Semaglutide减脂效果更强。内脏脂肪（iWAT、gWAT）、肝脏、心脏和脾脏重量均减少，Semaglutide对肾脏重量也有影响。摄食量匹配，但Semaglutide急性摄食抑制更明显。葡萄糖耐量改善，血清NEFA降低，Pair-Fed组胰岛素减少。

Semaglutide reduces skeletal muscle weight and grip strength

Semaglutide和Pair-Fed均降低肱三头肌、股四头肌、腓肠肌、比目鱼肌和胫骨前肌重量，Semaglutide还降低趾长伸肌重量。握力减少38%（Semaglutide）和30%（Pair-Fed）。纤维大小分布向小纤维偏移，肌肉糖原无变化，甘油三酯减少，胶原面积Pair-Fed组略有增加。

Semaglutide reduces total energy expenditure

24小时能量消耗均降低，活动量无差异，RER相似，Pair-Fed组进食后RER升高。

Genome-wide transcriptomic analysis of the skeletal muscle reveals semaglutide and pair-fed specific signatures

Semaglutide组13个基因差异表达（10上调、3下调），Pair-Fed组13个基因（3上调、10下调），仅Tfrc和Tuba4a重叠。Semaglutide上调Eef2、Igf1r（蛋白翻译和肌肉大小相关），也上调肌肉萎缩相关基因Fbxo32（atrogin-1）和Klf15。Gpx3（抗氧化）上调。Tuba4a（吞噬体功能）上调提示细胞组分分解增加。

Semaglutide withdrawal induces a rapid increase in body weight

停药后体重快速反弹，Semaglutide组增重10.8g，Pair-Fed组5.8g，摄食量无差异。瘦体重和脂肪量均恢复至基线，葡萄糖耐量无组间差异。组织重量和肌肉重量无差异，握力恢复。能量消耗、RER和活动量无差异。lean mass恢复与体重和脂肪增加呈负相关。

Discussion

Semaglutide治疗导致体重显著减轻，包括脂肪和瘦体重减少，骨骼肌大小和握力下降，但与Pair-Fed程度相似，提示肌肉流失主要源于热量限制而非药物特异性作用。肌肉流失可能由进化适应驱动，减少能耗组织以促进生存。转录组分析显示微小变化，Semaglutide上调萎缩相关基因，但Pair-Fed无此变化，可能与摄食模式差异（Pair-Fed组暴食行为）有关。Semaglutide减重效果更强可能与营养吸收（胃排空延迟、肠道微生物组变化）或粪便能量排泄增加有关。停药后体重和体成分恢复，肌肉功能无长期损害，表明肌肉流失可逆。lean mass恢复与脂肪增加负相关，提示保留肌肉可能有助于维持减重效果。联合治疗（如bimagrumab）、抗阻运动或增加蛋白摄入可能抵消肌肉流失。

Biography

Stewart Jeromson（斯特尔特·杰罗姆森）于2018年在斯特林大学获得博士学位，研究脂质对骨骼肌细胞组成和功能的影响，现为不列颠哥伦比亚大学博士后，研究运动与药物干预对代谢和体重调节的影响。