亨廷顿病中性别与CAG-年龄乘积评分（CAPS）的交互作用：临床与神经影像学新视角

本综述深入探讨了亨廷顿病（HD）中性别与CAG-年龄乘积评分（CAPS）的交互作用，揭示女性患者在CAPS升高时表现出更显著的临床功能（运动、认知及功能）衰退，但神经影像学（纹状体体积、皮质厚度）却显示相对结构性保留。这一矛盾现象凸显了性别因素在HD疾病监测与分期中的关键影响，为个体化诊疗提供了重要依据。

　　

背景

亨廷顿病（HD）是一种由亨廷顿基因中胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）重复扩增引起的进行性神经退行性疾病。该病在症状学和疾病进展方面表现出与性别相关的差异，但性别对脑结构生物标志物的影响以及性别与CAG-年龄乘积评分（CAPS）之间的相互作用仍未得到充分探索。CAPS是一种广泛使用的指数，结合了CAG扩增和年龄的效应。

目的

本研究旨在调查性别与CAPS在HD临床指标和神经影像生物标志物中的相互作用。

方法

研究回顾性分析了来自Enroll-HD、TRACK-HD/ON、PREDICT-HD和IMAGE-HD研究的数据，包括19,738名CAG≥40的参与者组成的综合数据集。采用线性混合模型（LMM）评估性别和性别-CAPS相互作用对临床评估的影响，包括统一HD评定量表（UHDRS）、问题行为评估以及神经影像生物标志物（纹状体体积和皮质厚度），同时控制协变量。

结果

女性参与者在CAPS增加时表现出较轻的纹状体萎缩和皮质变薄（尾状核：β_{男性/女性} = ?3.449/?2.931, P = 0.05；壳核：β_{男性/女性} = ?4.770/?3.902, P < 0.01）。在临床指标方面，女性随着CAPS增加经历更大的运动衰退（总运动评分[TMS]：β_{男性/女性} = 3.008/3.230, P < 0.0001）、更大的认知衰退（符号数字模态测试[SDMT]：β_{男性/女性} = ?34.52/?38.57, P < 0.0001）以及更大的功能衰退（总功能容量[TFC]：β_{男性/女性} = ?6.413/?6.783, P < 0.05；独立量表：β_{男性/女性} = ?32.26/?34.85, P < 0.001）。

神经影像生物标志物：尾状核和壳核体积

体积分析表明，性别与皮质下结构体积之间存在显著关联，女性在控制协变量后表现出较小的壳核体积（P < 0.001）。性别-CAPS相互作用显著影响尾状核（P = 0.05）和壳核（P < 0.01）体积，表明女性CAPS介导的萎缩较轻。在显性HD受试者中，性别-CAPS相互作用对尾状核（P < 0.001）和壳核（P < 0.05）体积仍然显著，而前驱受试者在尾状核体积方面显示出显著的性别差异（P < 0.05）。皮质厚度分析也显示了CAPS介导变薄的区域特异性性别差异，与皮质下体积结果一致。

运动和认知标志物：TMS和SDMT

在TMS和SDMT中观察到显著的性别-CAPS相互作用。包含性别-CAPS相互作用的模型比基线模型更适合数据。TMS显示出显著的性别单独效应（P < 0.0001）和性别-CAPS相互作用（P < 0.0001），女性在低CAPS时TMS评分较低，但CAPS介导的增加更大。SDMT也发现了显著的性别效应和性别-CAPS相互作用（性别：P < 0.0001，性别-CAPS相互作用：P < 0.0001）。类似地，女性在低CAPS时表现更好，但随着CAPS增加下降更明显。亚组分析显示，性别-CAPS相互作用仅在显性受试者中存在（TMS：性别，P < 0.0001；性别-CAPS，P < 0.0001；SDMT：性别，P < 0.0001；性别-CAPS，P < 0.0001），尽管在前驱队列中SDMT的性别差异仍然显著（P < 0.0001）。

功能测量：TFC和独立量表

TFC和独立量表发现了显著的性别-CAPS相互作用（TFC：P < 0.05；独立量表：P < 0.001），女性表现出更大的CAPS介导的功能下降。在显性HD患者中，TFC和独立量表均与性别-CAPS相互作用显著相关（TFC：P < 0.01；独立量表：P < 0.0001）以及独立的性别效应（TFC：P < 0.05；独立量表：P < 0.01）。在前驱受试者中，未观察到TFC和独立量表的性别效应和性别-CAPS相互作用。

精神病和行为症状：PBA-S子量表

未观察到PBA-S评分的显著性别-CAPS相互作用效应。只有抑郁评分和冷漠评分受性别显著影响（抑郁：P < 0.0001；冷漠：P < 0.05），女性表现出更高的抑郁评分和更低的冷漠评分。在前驱受试者中，抑郁（性别：P < 0.001，性别-CAPS：P < 0.05）和易怒（性别：P < 0.01，性别-CAPS：P < 0.05）均观察到性别和性别-CAPS相互作用的显著效应。女性受试者评分较高，但CAPS介导的增加程度较男性小。在显性HD受试者中，只有抑郁评分显示出对性别-CAPS相互作用的显著依赖性（P < 0.01）。男性和女性都随着CAPS增加抑郁评分下降，女性表现出更大程度的CAPS介导下降。

性别对HD-ISS域损伤和TFC分期的影响

鉴于神经影像可用性有限（<10%的队列），无法一致应用完整的HD-ISS分期（0-3期）。相反，我们评估了HD-ISS第2期标志物（运动和认知损伤：TMS、SDMT）和第3期标志物（功能丧失：TFC、独立量表）的存在。使用基于HD-ISS的 cutoff，我们观察到在相同CAG重复长度和年龄范围内，更多男性达到运动/认知损伤标准的总体趋势。χ²检验证实，在几个CAG重复长度上，男性出现TMS/SDMT损伤的百分比显著更高，差异高达20%。基于HD-ISS的功能损伤存在在BH校正后未显示显著性别差异。

使用基于TFC的分期评估时，男性在较年轻年龄时比女性更可能达到II期诊断。这种差异随着年龄增加和较高CAG重复长度而减小甚至逆转，在较高CAG重复长度下，更大比例的女性患有较低功能容量。这一趋势在II至V期一致观察到，显示性别之间的显著差异。

纵向进展

作为LMM统计建模的一部分，我们分析了临床和神经影像标志物的纵向进展。观察到尾状核体积（P < 0.05）、SDMT（P < 0.05）和PBA-S抑郁评分（P < 0.001）的显著时间-性别相互作用。与男性相比，女性表现出抑郁和尾状核萎缩进展较慢，但认知下降（SDMT）更迅速。在调整基线年龄、性别、CAPS及其相互作用后，未检测到TMS、TFC或独立量表进展的显著性别差异。

讨论

本研究调查了性别与CAPS作为疾病负担替代指标在临床测量和神经影像生物标志物中的相互作用，使用了来自四项HD研究的综合数据集。我们的研究显示了性别与CAPS之间的显著相互作用，女性HD基因携带者在CAPS增加时表现出更明显的运动、认知和功能衰退，但在疾病早期阶段与男性相比，CAPS介导的纹状体萎缩和皮质变薄水平较低。

我们的发现与先前研究一致并扩展了它们。女性HD受试者在较低CAPS时具有较低的TMS和较好的SDMT表现，但随着CAPS增加经历更明显的恶化。通过TFC和独立量表评估的功能容量随着CAPS增加在女性中下降更迅速。我们假设女性显性HD受试者中更大的症状严重性可能源于对CAPS测量疾病负担的更大易感性，这得到了性别-CAPS相互作用模型（模型2）的更好拟合的支持。

我们还观察到女性HD受试者更高的抑郁水平，与先前报告一致。在前驱HD患者中，抑郁评分随着CAPS增加而增加，尽管女性程度较轻。在显性HD患者中，抑郁严重性随着较高CAPS而下降，证实了先前的研究。不同疾病阶段非单调的CAPS依赖性与抑郁症状在中期（基于TFC定义）达到峰值并在后期减少的报告一致，表明女性在疾病后期更严重认知损伤也出现时出现病感失认。这也意味着HD中抑郁症状的观察到的性别差异不仅仅是性别的直接影响，而且受到性别-CAPS相互作用的显著影响。

我们的研究显示了神经影像生物标志物的显著性别特异性差异。我们发现女性HD基因携带者在调整颅内体积后，在较低CAPS时与男性相比具有相似的尾状核体积和较小的壳核体积，与健康个体现有文献一致。尽管初始体积较小，女性在这些区域随着CAPS增加表现出较轻的萎缩。皮质厚度分析也表明女性随着CAPS增加皮质变薄较轻。关于HD脑萎缩性别差异的报告很少，尽管尾状核和壳核测量被用作HD-ISS系统中的标志物。我们的发现填补了这一知识空白，支持在HD疾病监测和临床试验中考虑性别。

一个意外发现是临床测量和神经影像生物标志物趋势之间的分歧。尽管临床测量表明女性随着CAPS增加恶化更差，但神经影像测量表明女性对结构性脑变化相对有韧性。这种悖论可能是由于神经保护因素延迟了女性的结构性退化，使脑区域萎缩与临床测量脱钩。或者，队列特征的差异可能使影像学发现偏向疾病早期阶段。

性别在CAPS敏感性差异的机制仍不清楚。尽管在其他神经退行性疾病中记录了男性和女性对神经退行性变的差异易感性，但关于影响HD进展的生物因素（如激素差异）知之甚少。雌激素和睾酮都与神经保护有关。在男性HD基因携带者中，血浆睾酮水平降低与疾病严重性增加和认知损伤相关，而在女性受试者中，抑郁患者发现较低睾酮水平。雌激素的神经保护作用在其他神经系统疾病中得到证明，可能解释女性HD受试者在疾病早期阶段较不明显的脑结构退化和更好的运动和认知表现，这可能随着疾病负担增加或绝经而下降。临床前研究表明，雌激素可能保护转基因HD大鼠 against 运动损伤和中型多棘神经元萎缩以及R6/1 HD小鼠的抑郁症状。小鼠和大鼠HD模型的研究也一致证明，雌性个体表现出延迟或较轻的运动缺陷、活动减退和睡眠中断，与雄性对应物相比。然而，雌激素治疗在人类HD受试者中显示有限疗效，可能因为其他因素，如性别特异性免疫反应以及基因型和等位基因频率的性别差异，也可能起作用。尽管本研究无法解释绝经或激素治疗，但我们控制了年龄，这应部分解释这些变化。未来研究应收集这些数据以解决这一限制并阐明它们对HD患者疾病进展和认知功能的影响。

这项研究有几个局限性。来自多个HD研究的组合数据集虽然全面，但可能具有固有的数据收集和参与者特征不一致，影响结果的均匀性。CAPS作为疾病负担的代理，虽然广泛使用，可能无法完全捕捉疾病进展的复杂性。种族/民族分布不平衡，大多数样本来自西方国家，限制了我们发现的普遍性。我们的影像数据分析仅限于整个队列的一小部分（<10%），可能无法捕捉更大队列中存在的全部动态变异性。因此，影像队列的发现最适用于疾病早期阶段。此外，几个潜在重要的混淆变量，包括合并症和药物使用，可能在男性和女性之间系统性地不同，未包括在我们的分析中。这可能限制观察到的性别差异仅归因于生物机制的程度。最后，我们的LMM可能无法完全捕捉症状和生物标志物进展的复杂性，例如非单调变化。未来研究应旨在参与者人口统计学的更大多样性，包括额外的临床协变量，验证影像发现，以及更复杂的统计模型，以充分理解HD进展中性别差异的细微差别。

观察到的性别差异表明，性别特异性考虑应纳入HD分期和管理。女性在较低CAPS时可能在临床测量上表现更好，可能延迟她们分配到更晚期。我们的分析表明，在相同年龄范围和CAG重复长度内，男性受试者表现出HD-ISS第2期运动/认知损伤的百分比显著更高。这一观察通过第二个分期系统，传统的基于TFC的分期得到证实，显示在年轻人口中更高比例的男性受试者达到II期（TFC≤10）。尽管女性早期分配可能延迟，但她们在较高CAPS时更快的进展，通过相同年龄和CAG下更高比例的女性进入III至V期与男性对应物相比得到证实，突出表明需要更早干预和更密切监测女性HD基因携带者。研究性疾病修饰治疗也可能需要基于不同性别和疾病阶段的不同 cutoff，给定它们在临床和影像生物标志物上的相互作用。这些见解强调了将性别作为HD研究、临床试验和患者管理中的关键因素的重要性。