综述：2型糖尿病及其并发症中的脂滴动力学：病理生理学见解与治疗选择

本综述系统探讨了脂滴（LD）动力学在2型糖尿病（T2DM）及其并发症中的关键作用。作者详细阐述了LD在生理状态下维持葡萄糖稳态的机制，及其在病理状态下通过脂毒性、线粒体功能障碍等途径促进器官损伤的转化过程。文章还总结了生活方式干预、降糖药物（如二甲双胍、GLP-1RA）、调脂药物及天然产物通过AMPK/PPAR等通路调节LD动态的多器官保护效应，并展望了靶向LD的光动力疗法、基因编辑等新兴治疗策略。

　　

概述LD动态

脂滴（LD）是由甘油三酯和胆固醇酯等中性脂质构成，并被磷脂单层膜包裹的细胞器。其表面嵌入两类蛋白：Ⅰ类蛋白通过疏水结构域结合膜，Ⅱ类蛋白通过两亲性螺旋结合。这些蛋白与内质网、线粒体等细胞器相互作用，响应细胞内环境变化。

LD动态指其形成与降解的耦合循环。中性脂质在内质网（ER）中积累，通过seipin、FIT1/2、Plin1等关键蛋白的作用，促进ER双层膜外叶扩张并出芽形成LD。出芽后，LD通过 droplet-to-droplet 融合实现合成与成熟。随后，LD被ATGL、HSL和MGL水解。此外，通过与溶酶体相互作用，LD经历选择性自噬（lipophagy）以释放脂肪酸（FAs）。LD还通过与高尔基体、线粒体和过氧化物酶体等细胞器动态相互作用，参与脂质代谢、能量稳态、膜运输和应激反应。

LD动态在调节葡萄糖代谢稳态中的作用

葡萄糖稳态是指机体通过胰腺感知葡萄糖浓度变化，促使α和β细胞分别释放胰高血糖素和胰岛素，并将此信息传递至肝脏、肌肉和脂肪组织等靶器官进行整合处理的过程。

胰腺胰岛中的LD动态

在生理状态下，作为甘油酯/游离脂肪酸（FFA）循环的一部分，LD动态保护β细胞免受脂毒性损害，调节胰岛素分泌，并促进与线粒体的接触。

空腹时，胰腺β细胞中PLIN5表达上调，促进LD形成和稳定，以储存循环中的FFA。这些LD作为能量储备，通过受控的脂解释放FFA，随后通过肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）转运至线粒体进行β-氧化。这一过程为空腹状态下维持β细胞功能提供必需能量，并有助于维持葡萄糖稳态。

餐后状态下，升高的血糖水平促进糖酵解并增强三羧酸循环通量，导致柠檬酸产量增加。柠檬酸被输出到胞质并转化为乙酰辅酶A，后者是新生FA合成的关键底物。通过ER定位酶的作用，这些新合成的FA被酯化为中性脂质并储存在LD中。此过程防止了有毒脂质中间体的积累，保护β细胞免受营养诱导的脂毒性。Perilipin蛋白也在胰腺β细胞的代谢适应中发挥关键作用。特别是，PLIN5促进FA动员（包括脂解和FA氧化），以支持餐后胰岛素分泌，尤其是在进食后cAMP水平升高的情况下。这一机制也有助于缓解β细胞中脂质 overload 诱导的脂毒性。此外，在此条件下，Plin2是含量最丰富的perilipin蛋白。

在营养应激条件下，PLIN2表达上调，有助于增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌和保存线粒体功能，从而发挥保护作用。

这些发现突显了LD在支持胰岛素分泌和维持β细胞线粒体功能中的关键作用。

胰岛素靶器官中LD动态与葡萄糖稳态的关系

除胰腺外，脂肪组织通过在空腹和餐后状态下协调LD的合成与分解，利用FFA动员来调节葡萄糖稳态，这些FFA被骨骼肌和肝脏摄取利用。

空腹时，脂肪组织中儿茶酚胺水平升高，激活cAMP/PKA信号通路，导致胞质HSL和LD相关蛋白PLIN1磷酸化。此磷酸化促进ABHD5释放，从而激活ATGL，增强脂解作用，释放FFA和甘油。这些物质通过血液循环输送至肝脏和骨骼肌等器官，产生两种主要效应：一方面为肝糖异生提供能量，另一方面为骨骼肌中的β-氧化提供燃料，减少肌肉对葡萄糖的依赖，从而有助于维持血糖水平，防止空腹期间过度低血糖。

相反，餐后状态胰岛素水平升高。升高的胰岛素抑制HSL活化，从而阻止脂肪细胞中LD的分解，导致LD积累。同时，胰岛素通过多种机制促进LD合成：(i) 增强脂肪组织中脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，水解循环中的TG释放FFA，并驱动脂肪细胞摄取FFA进行再酯化形成LD；(ii) 通过控制葡萄糖摄来调节TG转换和新生脂肪生成。在此状态下，LD合成占主导，FFA和甘油的流出减少，这有助于抑制肝糖异生。同时，升高的胰岛素促进GLUT4向膜转位，使骨骼肌在餐后状态下清除高达70-85%的血浆葡萄糖。这不仅降低了肌肉对FFA的依赖，也有助于将血糖水平调节在正常生理范围内。

LD动态：从适应状态到病理状态的功能转变

如上所述，LD的动态调节在维持葡萄糖代谢稳态中起着至关重要的生理作用。当稳态被打破时，LD不再纯粹是良性或有害的。相反，它们经历功能转变，从减轻脂毒性的适应性生理缓冲器转变为促进脂毒性的病理驱动因子。

在生理条件下，LD通过将过量FFA以中性脂质形式储存，减少有毒脂质中间体的积累，从而减轻细胞脂毒性。这种保护作用在所谓的“运动员悖论”中也很明显。体育锻炼导致LD数量增加，但保持良好的胰岛素敏感性。这种现象可能与LD动力学的标志物有关，如PLIN5升高和ATGL激活。这些标志物促进LD的高转换率并提高线粒体偶联效率。因此，降低了骨骼肌内有毒脂质中间体（如DAG和神经酰胺）的水平。

在病理条件下，“病理性”LD的特征不仅在于其数量增加，还包括大小、分布、表面蛋白组成、脂解/自噬速率的变化以及线粒体功能能力的改变。例如，与健康运动员相比，T2DM患者骨骼肌内中性脂质总含量无显著差异，但LD尺寸显著增大，且主要位于II型肌纤维中，而受过训练者的肌内脂质主要分布在I型纤维中；高脂饮食（HFD）喂养的小鼠肝脏中LD尺寸也显著增大。关于LD蛋白组成，T2DM患者肌内PLIN2水平升高，且与胰岛素敏感性负相关，这种升高通常反映胰岛素敏感性降低和LD分解减少。肝脏中ATGL/PLIN5比率降低已被报道与代谢紊乱中β-氧化能力受损和葡萄糖耐受不良相关。这表明LD蛋白的组成及其对线粒体功能的影响是决定LD功能状态的关键因素。线粒体功能障碍与脂毒性之间的相互关系在其他器官中也得到证实。例如，在代谢受损的肾组织，尤其是肾小球中，过度的LD积累常伴随线粒体活性氧（ROS）产生增加和FAO减少，进一步加剧脂毒性和细胞损伤。

基于上述“病理性”LD的标准，两种perilipin亚型PLIN2和PLIN5因其在协调LD转换和脂肪酸氧化中的核心作用而备受关注。PLIN2是一种广泛表达的LD相关蛋白。其过表达会阻碍脂解酶（尤其是ATGL/PNPLA2）在脂滴表面的招募和可及性，从而降低LD转换并促进TAG积累。在果蝇模型中，还发现了一个RDH-PLIN2轴通过拮抗Bmm脂肪酶来调节LD大小。相反，PLIN5主要与脂质分解代谢和能量转移相关。它高表达于氧化性组织中，并富集于LD-线粒体接触位点。通过将脂肪酸导向线粒体，PLIN5支持β-氧化并有助于在代谢应激下保持线粒体功能。因此，检查LD上PLIN2和PLIN5的相对丰度可以深入了解能量需求与脂肪酸储存和释放动态分配之间的平衡。临床研究表明，在T2DM患者中，骨骼肌LD上的PLIN2丰度显著高于运动员，同时LD表面结合的ATGL减少。尽管两组PLIN5的总丰度相当，但运动员表现出更多富含PLIN5的LD。这些观察结果可能表明，运动员的骨骼肌脂滴更常与线粒体相关联，而T2DM患者的脂滴则更倾向于“惰性”。PLIN2和PLIN5之间是否存在直接功能关系尚不确定。一些证据提示可能存在联系，因为PPARγ过表达已被报道可诱导PLIN2和PLIN5同时上调。然而，它们相互作用的性质和程度仍需进一步研究。

总之，目前不存在单一的、跨组织的或普遍适用的数值阈值（例如特定的LD体积或绝对TAG浓度 cutoff值）来定义“病理性”LD的开始。综合评估多个指标，包括LD大小和分布、表面蛋白谱、脂解或自噬速率以及相关的线粒体功能变化，更可能表明靶器官已从代偿性脂质储存转变为病理性脂毒性。

LD动态失调诱导T2DM及其并发症

T2DM

糖尿病患者LD动态失调主要表现在胰腺、骨骼肌和脂肪细胞，主要特征是LD富集、增大及相关功能障碍。LD数量和大小的变化是T2DM的标志性表型。多项研究发现T2DM患者胰岛中LD显著富集，且与T2DM的病理特征和指标（如糖化血红蛋白、空腹血糖和IR）呈正相关，提示LD稳态失衡与T2DM存在病理联系。研究发现，在T2DM患者中，肌细胞中的LD亚群可检测到更长的酰基链或更高丰度的大LD和膜下LD。探索LD大小、数量与胰岛素敏感性关系的研究发现，长期过量饮食的个体骨骼肌中小LD显著减少，大LD增加，这与葡萄糖处理率和胰岛素敏感性降低相关。提出涂有PLIN2的较大LD可能与脂质氧化不完全、神经酰胺和ROS积累以及胰岛素信号中断有关。

T2DM患者LD动态失调也体现在LD相关功能紊乱上。LD脂噬抑制是LD过度积累的直接原因之一。研究发现T2DM患者LD表面PLIN2蛋白丰度更高，ATGL在LD表面的定位更低，表明T2DM患者的LD更惰性。研究发现T2DM患者β细胞中PLIN2 mRNA和蛋白上调，伴随转录因子EB（TFEB）激活和溶酶体相关膜蛋白2（LAMP2）丰度降低，提示LD自噬抑制，与先前研究结论一致。另一项临床研究发现，T2DM患者LD显著更高，但PLIN5表达低于其他组，提示LD与线粒体的相互作用可能受影响，进而影响FAO能力，显著导致IR和β细胞功能障碍。

2型糖尿病心肌病（T2DCM）

在生理条件下，LD形成保护心脏内皮细胞免受脂毒性应激，调节内皮细胞糖酵解，并为血管壁或邻近组织中的细胞提供FA来源。然而，在糖尿病状态下，心脏暴露于异常升高的循环FA水平，超出其生理能力。这些过量的FA被心肌细胞摄取并促进LD形成。当LD的储存能力过度且发生异常积累时， resulting 过度的FFA释放可引发ER应激、线粒体功能障碍、炎症反应，并最终导致细胞死亡。

现有证据表明，T2DCM中失调的LD动态涉及过度的脂质积累和改变的转换，这与线粒体β-氧化受损有关，导致ER应激和氧化损伤增加。临床研究表明，糖尿病患者左心室心肌中羟酰基辅酶A脱氢酶（HADHA）活性显著降低，同时伴有LD和神经酰胺积累增加。此外，ER应激标志物（如GRP78和CHOP）表达升高表明，即使没有明显的收缩功能障碍，糖尿病心脏也表现出线粒体β-氧化受损、细胞内LD异常积累和持续的ER应激。一项基于¹H磁共振波谱的研究表明，人心肌细胞中过度的脂质储存是T2DM发病机制的早期表现，并先于T2DM左心室收缩功能障碍的发生。

动物模型进一步支持这些发现。在短期糖尿病或糖尿病前期的啮齿类动物中，观察到心肌LD体积增加，常伴有轻度舒张功能障碍和结构重塑。研究发现T2DM患者和小鼠心脏中LD积累，伴随FA摄取相关基因（Cd36和Fabp3）显著上调，以及细胞内ROS和ER应激反应增加，表明LD积累有助于糖尿病心肌病中的脂毒性。类似地，其他研究也显示，db/db小鼠和HFD模型心肌中LD积累与线粒体损伤、心脏肥大和代谢应激相关。值得注意的是，一项动物研究培育了心脏特异性PLIN2过表达转基因小鼠超过12个月。PLIN2-Tg小鼠心房电子显微镜检查显示，与WT小鼠相比，线粒体链周围积累了小LD。心房TAG含量高出五到九倍，这些小鼠更容易发生心房颤动。重要的是，靶向LD转换的治疗，如Rab7-Rilp介导的溶酶体降解，可恢复糖尿病心肌病的心脏功能，表明调节LD动态可能是一种有前景的治疗策略。

2型糖尿病脑病

LD已成为脑生理和病理功能研究的焦点，是中枢细胞缓冲脂毒性和防止氧化应激的关键细胞器。LD存在于整个大脑，从胚胎发育到成年期，并在主要细胞类型中检测到，包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、室管膜细胞和内皮细胞。LD参与某些细胞类型（如神经元和星形胶质细胞）之间的代谢偶联，其中脂质运输、合成和分解循环保护神经元免受脂毒性。在葡萄糖不足的条件下，胶质细胞中LD分解可为神经元提供FA作为燃料，以维持基本脑活动。

在T2DM个体的大脑中，发生LD的异常积累和脂噬受损，驱动相关脑病的发展。观察到糖尿病小鼠神经元中LD异常积累，伴随线粒体FAO能力降低，提示LD失调与神经元代谢应激之间存在联系。类似地，发现糖尿病中国仓鼠正中隆起外层存在LD异常积累。研究表明，在糖尿病认知功能障碍模型和高糖处理的Microglial细胞系中，由于自噬受损，小胶质细胞表现出LD积累。这种损伤的特征是自噬标志物微管相关蛋白轻链3β（LC3B）水平降低和自噬底物sequestosome 1（SQSTM1/p62）水平显著升高，电镜拷贝显示脂噬体形成减少和LD积累。这些变化激活NLR家族pyrin结构域包含蛋白3（NLRP3）介导的神经元炎症，导致认知功能障碍。重要的是，小胶质细胞中的LD积累损害了其监视神经元网络活动的能力，而功能失调的神经元又可促进小胶质细胞中进一步的LD积累，形成有害的反馈循环。这些发现强调，胶质细胞和神经元中LD稳态的破坏与神经炎症和神经变性直接相关。

2型糖尿病肾病（T2DKD）

T2DKD与脂质代谢紊乱密切相关。T2DKD的进展可加剧血脂异常，后者通过引起足细胞和内皮细胞凋亡、炎症反应和系膜基质增殖诱导肾损伤。

T2DKD中的LD动态紊乱主要发生在足细胞、肾间质和肾小球中。研究报道，T2DKD患者和db/db小鼠肾小管细胞，尤其是近端小管中LD积累增加。在db/db小鼠和高糖处理的HK-2细胞（人近端肾小管细胞系）中也观察到类似发现，提示受损的脂噬在T2DKD相关肾损伤中的关键作用。在肾小球区室，研究证明糖尿病小鼠足细胞表现出LD积累增加、线粒体损伤和凋亡。研究进一步鉴定了db/db小鼠足细胞的形态变化和LD积累，提示可能与炎症有关。观察到糖尿病肾病患者肾活检标本中有大量脂质沉积和细胞内LD增加，这与FA摄取升高和FAO减少相关。

值得注意的是，饮食脂质组成似乎调节LD积累的肾脏影响。富含饱和FA的HFD导致糖尿病小鼠肾小管中显著的LD积累并加重肾损伤。相反，富含单不饱和FA的HFD也引起LD积累，但导致较轻的肾损伤。这一发现支持了T2DKD管理采用优质低蛋白饮食的临床原则。

2型糖尿病视网膜病变（DR）

高脂血症导致LD积累，对视网膜组织产生病理影响，并与氧化应激激活、线粒体结构损伤和凋亡相关。DR患者的尸检分析显示，视网膜单核吞噬细胞中PLIN2大量积累，且与关键DR标志物正相关，并参与血管重塑。此外，观察到糖尿病白内障患者晶状体上皮细胞内LD显著增加，提示LD失调在糖尿病眼部并发症中的更广泛作用。机制上，在高糖条件下，视网膜色素上皮细胞通过PI3K/AKT/mTOR通路合成FA以促进LD积累，诱导线粒体ROS生成，导致线粒体功能障碍，并介导凋亡。

靶向LD干预T2DM及其并发症的研究进展

目前，T2DM难以完全治愈。临床指南主要侧重于生活方式改变、降糖药物和并发症管理以控制疾病进展。如前所述，T2DM及其并发症在LD相关蛋白和动态表现上存在共性，特别是在异常的LD积累和脂噬受损方面，提示不同组织相关蛋白的共同变化。我们关注各种生活方式和药物干预以减少异常LD积累或恢复自噬，并检验这些干预是否可对多个靶器官产生共同调节作用。我们还讨论靶向LD的潜在干预策略，以实现对糖尿病及其并发症的协同调节。

生活方式干预

饮食干预

近年来，饮食干预因其在体重管理和代谢调节中的作用而受到关注。这些干预措施也可影响糖尿病受累器官的LD稳态。

热量限制（CR）和间歇性禁食（IF）降低了糖尿病患病率，并在肥胖和糖尿病小鼠模型中改善胰岛素敏感性。这些效应与肝脏LD尺寸减小、LD相关蛋白组成改变以及AMPK激活有关，AMPK通过SREBP-1下调抑制关键脂肪生成酶（如FAS、SCD1和DGAT1）。隔日禁食进一步改善了T2DM小鼠的葡萄糖稳态并重塑了肝脏脂质代谢，显著降低了甘油三酯、神经酰胺和其他脂质种类。此外，间歇性禁食减轻了阿尔茨海默病模型中小胶质细胞LD积累和认知功能障碍，提示其在糖尿病脑病中的潜在相关性。

相反，生酮饮食通过高脂肪、适量蛋白质和极低碳水化合物摄入模式用于管理代谢性疾病，缓解了db/db小鼠的β细胞去分化，降低空腹血糖，并改善葡萄糖耐量。然而，它也增加了肝脏脂质积累和炎症反应，这一现象在另一项研究中得到验证。这些发现表明，生酮饮食的临床应用应仔细评估异常脂质代谢的潜在风险，特别是其对肝脏LDs积累的影响。

运动干预

不同的运动方式对T2DM患者骨骼肌中的LDs产生 distinct 影响，部分通过调节LD表面包被蛋白的表达。高强度间歇训练（HIIT） consistently 被证明可减少LDs，特别是在II型肌纤维和肌膜下区域。相反，中等强度耐力训练主要减少总LD体积，而不显著改变液滴大小。值得注意的是，超过6个月的耐力训练增加了I型纤维中的LD含量和PLIN2表达，反映了“运动员悖论”，即LD储存增加伴随代谢功能改善。

运动训练不仅调节骨骼肌代谢，还调节T2DM受累器官，特别是心脏和肝脏。在心脏中，HIIT显著减少了老年T2DM大鼠心肌细胞及其细胞核中的异常LD积累，有效控制了病理性肥大和纤维化。有氧间歇训练同样减少了糖尿病心肌病大鼠心肌细胞中的LD负荷，并抑制了FA摄取和氧化相关蛋白（如PPARα和CD36）的表达。另一项研究表明，运动训练减少了HFD喂养的肥胖小鼠左心室中的LD数量，改善了线粒体结构紊乱，并预防了心功能不全和细胞焦亡。研究发现有氧运动减少了HFD喂养小鼠肝脏中的LD体积和直径。这可能是由于运动增强了脂噬过程中的降解能力，从而调节LD稳态。另一项研究表明，运动通过PLIN2-溶酶体轴增强脂噬，减轻HFD喂养小鼠过度的肝脏LD积累。

药物干预

降糖药物

二甲双胍对糖尿病及其并发症发挥保护作用，部分通过调节其他组织的LD动态。其核心机制涉及AMPK的激活，AMPK同时抑制FA摄取和新生脂肪生成，促进脂噬，并通过激活PPARα/δ及下游酶（如CPT1A、ACOX和VLCAD）增强线粒体FAO。此外，二甲双胍增加LD表面PLIN5表达，同时增强LD-线粒体相互作用，直接将FA释放到线粒体中进行β-氧化。已证明二甲双胍可保护胰腺、肝脏、骨骼肌、心脏、肾脏和血管内皮中的LD稳态。例如，在骨骼肌中，二甲双胍主要调节FAO相关基因。在胰腺β细胞中，它抑制FA摄取，同时减少LD大小和数量，并增强LD-线粒体相互作用。AMPK/mTOR激活以促进脂噬和PPARα/CPT1A诱导是肝脏中的主要机制。在内皮细胞中，其保护作用更依赖于自噬。在糖尿病肾病模型中，二甲双胍治疗显著减少了由LD积累引起的肾小管空泡化，提示对肾脂毒性的缓解作用；然而，其精确分子机制仍有待阐明。此外，二甲双胍通过AMPK/PPARα/VLCAD轴增强FAO，减少心肌脂质积累，这可能部分有助于其心脏保护作用。

除二甲双胍外，GLP-1受体激动剂（GLP1RAs）和SGLT2抑制剂（SGLT2is）已证明对糖尿病靶器官，特别是心脏和肾脏具有保护作用。利拉鲁肽通过AMPK激活保护多个糖尿病相关靶器官。研究发现利拉鲁肽通过增强AMPK磷酸化，下调SREBP-1和FAS以抑制LD生物合成，并上调ATGL和HSL以促进脂解，显著减少了糖尿病肾病大鼠和棕榈酸处理的肾小管上皮细胞中的LD积累。在糖尿病心肌病小鼠和心肌细胞模型中，利拉鲁肽激活AMPK，改善线粒体功能，并上调抗氧化基因表达，从而减少LD积累和心肌纤维化。在肝脏中，利拉鲁肽激活AMPK-PPARα信号通路，促进下游FAO相关基因CPT1α的表达，并抑制脂肪酶ACC/p-ACC的表达。这些变化有助于减少肝脏TAG积累和缓解脂肪变性。此外，利拉鲁肽通过AMPK/mTOR通路促进脂噬，作为减少肝脏LDs的附加机制。在骨骼肌中，利拉鲁肽可能通过激活SIRT1减少PA诱导的C2C12细胞中的LD积累和胰岛素抵抗。考虑到先前研究显示骨骼肌中AMPK/SIRT1通路的调节，AMPK可能在该通路上游起作用。此外，在视网膜中，利拉鲁肽通过AMPK/mTOR通路增强脂噬，缓解RPE细胞中FFA诱导的LD积累和氧化应激。类似地，SGLT2抑制剂达格列净不仅通过促进尿糖排泄来改善血糖，还可能通过减少LDs沉积来保护肾脏。达格列净可缓解T2DKD中的脂质代谢紊乱，提示其非葡萄糖依赖的LDs调节作用。

作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的有效激动剂，罗格列酮促进脂质储存，减少进入循环的FFA，并缓解脂毒性。罗格列酮可有效减少糖尿病大鼠肝脏、胰腺和骨骼肌等组织中的异位脂肪沉积；降低血浆甘油三酯和FFA水平；并改善胰岛素敏感性。关于DPP-4抑制剂，利格列汀减少了db/db小鼠肝脏中的LD数量，缓解了NAFLD模型中的肝脏脂肪变性和肝脏微血管及淋巴结构的改变。Evogliptin可通过抑制LD相关通路中的CD36、酰基辅酶A合成酶长链家族成员1（ACSL1）、FA结合蛋白3、PPARγ和二酰基甘油O-酰基转移酶1来减少心脏LD积累。此作用有助于预防和治疗心脏脂毒性，并改善心脏收缩、舒张、肥大和纤维化的异常。

调脂药物

虽然他汀类药物略微增加糖尿病风险，但其心血管益处超过此风险。他汀类药物抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase, HMGR），从而抑制内源性胆固醇合成。此抑制也调节LD相关蛋白（如PLIN5）的表达，间接影响LD生物发生和形态。通过这些机制，他汀类药物有助于维持线粒体中的LD稳态，提示其在调节糖尿病及其并发症LD动态中的潜在作用。

积累的证据支持这一假设。在糖尿病前期小鼠模型中，瑞舒伐他汀显著降低了肝脏LD相关蛋白Plin4和Plin5的表达，调节了胆固醇代谢，并在具有早期糖尿病症状的高胆固醇血症小鼠中显示出有益效果。类似地，阿托伐他汀降低了小鼠肝组织以及源自小鼠和人的原代肝细胞中的Plin5水平。在DKD模型中，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均减少了肾小管中的LD积累，并改善了相关的病理损伤。此外，他汀类药物是预防心血管疾病和死亡的一线和二线药物，临床研究已证实其在降低糖尿病患者心血管和脑血管事件风险方面的功效。

在NAFLD小鼠模型中，非诺贝特同时调节脂质代谢的多个方面，包括脂质动员和氧化（如Atgl、Acox、Mcad和Hadha）、脂肪生成（Fasn、Acaca和Scd1）以及脂质储存（Cidea和Plin2）。在急性肾损伤模型中，非诺贝特可上调PPARα以改善LDs积累和肾小管间质纤维化。在心血管系统中，非诺贝特防止循环生化代谢物的变化，降低腺嘌呤核苷酸水平，逆转糖原和LDs的积累，缩短心房有效不应期，并增加心房颤动风险。

天然产物

多项研究证实天然化合物调节LD合成与降解，从而影响糖尿病中的脂质代谢。在肝脏中，甲基原薯蓣皂苷显著改善了T2DM小鼠的葡萄糖耐量和空腹血糖水平，同时减少了肝脏重量、甘油三酯含量和LD积累。类似地，枸杞提取物通过抑制LD形成相关蛋白（包括FA合酶、FA结合蛋白4（FABP4）和SREBP-1c）的表达缓解了肝脏脂肪变性。在肾脏中，几种天然化合物通过调节LD代谢发挥保护作用。姜黄素通过抑制CXCL16并下调SREBP1、SREBP2、ADRP和PPARγ通路表达，减少足细胞中LD形成，从而逆转db/db小鼠肾小球脂质积累和肾损伤。槐花提取物通过减少SREBP1和FAS表达缓解了LD积累和肾小球萎缩。此外，紫檀芪抑制TGF-β1/Smad3信号通路并下调SREBP-1和FAS，从而减少异常LD沉积，减轻肾小管损伤和肾纤维化，并改善整体肾功能。

PPARα/PPARγ信号轴通常涉及天然产物调节LD动态的方式。然而，大多数已发表的研究提供功能或表型证据（例如PPAR表达变化、转录组富集、报告基因激活或体内异位脂肪减少），而非直接的受体-配体结合