一种基于自由基、不含过渡金属的 diaryl ketone 合成方法

《ChemSusChem》：A Radical-Based, Transition Metal-Free Approach for Diaryl Ketone Synthesis

本研究开发了一种新型无催化剂、可持续的一步合成二芳基酮的方法，利用KOtBu/DMA基团和空气作为氧化剂，避免了传统方法中腐蚀性试剂和过渡金属催化剂的使用，适用于多种官能团和底物，产率较高，具有工业应用潜力。

　　在现代化学合成领域，有机化合物的构建一直是推动药物研发、材料科学和农业化学等多学科发展的核心课题。其中，二芳基酮（diaryl ketones）因其在多种应用中的重要性，成为研究的热点。这类化合物不仅具有广泛的生物活性，还广泛存在于天然产物、药物分子、功能材料以及高分子合成中。因此，开发一种高效、环保、适用性强的二芳基酮合成方法，对于推动绿色化学理念、提升合成效率以及降低对昂贵或有毒试剂的依赖具有重要意义。

当前，二芳基酮的合成方法主要包括传统的弗里德尔-克rafts酰化反应（Friedel–Crafts acylation reaction）和过渡金属催化的三组分羰基化偶联反应（carbonylative crosscouplings）。前者虽然在某些情况下有效，但通常需要使用强酸性条件和高反应活性的酰氯，而这些试剂往往具有腐蚀性，并且反应条件较为苛刻，限制了其在复杂分子合成中的应用。此外，该方法对电子富集的芳香化合物反应较好，但对电子贫乏的底物容忍度较低，容易导致副产物生成或反应不完全。

相比之下，过渡金属催化的三组分反应虽然能够拓展底物范围，但其依赖于昂贵且有毒的金属催化剂，如钯（Pd）和镍（Ni），并且需要使用气体态的碳一氧化物（CO）作为羰基来源，这不仅增加了反应成本，还带来了安全风险，例如CO的毒性、易燃性和难闻气味，使其在工业应用中受到限制。此外，这类反应通常需要在惰性气氛下进行，对实验条件要求较高，且在某些情况下仍需引入额外的官能团修饰或预处理步骤，以提高反应的可行性。

基于上述挑战，研究团队提出了一种全新的合成策略，通过一种独特的自由基过程，实现了二芳基酮的高效、环保合成。该方法的核心在于利用有机还原剂KOC₄（钾叔丁氧化物）与二甲基甲酰胺（DMA）的协同作用，结合空气作为唯一的氧化剂，实现了对芳基卤化物与苯甲腈（benzonitrile）的偶联反应。这种方法无需使用过渡金属催化剂、过氧化物或碳一氧化物，具有显著的环境友好性和成本优势。

在实验过程中，研究者首先以溴苯（1a）和苯基乙腈（2a）为模型底物，测试了该反应体系的可行性。在初始条件下，使用KOC₄和DMA作为反应体系，反应在130℃下进行22小时，并在随后的2小时内暴露于空气中，成功获得了苯基苯酮（3a）的中等产率（42%）。然而，当将DMA替换为二甲基乙酰胺（DMA）后，反应产率显著提高，达到81%。这一结果表明，DMA在该反应体系中可能发挥了更为关键的作用，其作为溶剂或反应介质，能够有效促进自由基的生成与偶联。

为了进一步验证该反应机制，研究团队进行了多组实验条件的优化。在不同的溶剂体系中，如DEA（二乙胺）、DEF（二乙基甲酰胺）和DMSO（二甲基亚砜），反应产率均较低，分别为41%、31%和40%。这说明DMA在促进反应进行方面具有独特优势。此外，当使用其他有机碱，如LiNH₂（锂氨基化物）、NaOMe（钠甲氧基化物）和CsOH（铯氢氧化物）时，反应转化率显著下降，进一步强调了KOC₄在该体系中的不可替代性。相比之下，当使用NaO_tertBu（钠叔丁氧化物）作为碱时，反应产率略有下降，但仍能维持较高的反应效率。这表明，虽然KOC₄是反应的关键组成部分，但其在体系中的作用可能具有一定的可替代性。

研究还发现，改变反应物的比例对产物产率有重要影响。当溴苯与苯基乙腈的摩尔比为1.2:1时，苯基苯酮的产率达到了94%。这一优化结果不仅提高了反应效率，也表明该方法对底物比例具有一定的灵活性。此外，当使用不同的芳基卤化物，如氟苯（PhF）、氯苯（PhCl）和碘苯（PhI）时，反应产率分别为51%、23%和76%，说明该方法对不同卤素取代基的底物具有一定的适应性。然而，不同取代基的反应活性仍存在差异，这可能与芳基卤化物的电子效应和空间位阻有关。

为了进一步拓展该方法的应用范围，研究者测试了多种取代基的芳基卤化物与苯基乙腈的偶联反应。实验结果表明，该反应不仅适用于简单结构的底物，还能够兼容复杂的官能团，包括各种电子供体（如甲基、甲氧基、异丙基）和电子受体（如氯、硝基、乙酰基）取代的芳基卤化物。此外，该方法还适用于多环芳烃，如萘基乙腈，成功合成了相应的二芳基酮（3p），这一产物在染料合成中具有重要价值。对于含有杂环结构的苯甲腈衍生物，如苯并二氧杂环己烷（benzodioxole）乙腈，同样能够与芳基卤化物进行有效偶联，生成目标产物（3q）。这些实验结果充分表明，该方法具有广泛的应用前景，能够适用于多种结构复杂的底物。

为了更深入地理解该反应的机理，研究团队进行了多种控制实验，并结合密度泛函理论（DFT）计算进行了系统分析。在反应的第一阶段，KOC₄和DMA的协同作用被认为能够促进芳基卤化物的自由基生成，进而与苯基乙腈的阴离子中间体发生偶联，形成二苯基乙腈（3a′）。这一中间体在后续的氧化步骤中被空气中的氧气进一步氧化，最终生成二芳基酮。为了验证这一假设，研究者使用二苯基乙腈作为底物，在空气环境中进行反应，成功获得了苯基苯酮的高产率（88%），进一步支持了该机理的合理性。

在氧化步骤中，研究团队还测试了不同条件下的反应效率。当反应在氮气气氛下进行时，无法检测到二芳基酮的生成，表明氧气在该反应中起着至关重要的作用。此外，引入常见的自由基捕获剂，如TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基）和Chant（一种温和的自由基捕获剂），能够有效抑制反应的进行，同时生成不同的副产物。这一现象表明，反应过程中确实存在自由基中间体，并且这些中间体的生成和偶联是反应的关键步骤。通过这些实验，研究团队进一步确认了反应过程中自由基的生成与偶联机制。

在第二阶段的氧化过程中，研究团队提出了两种可能的反应路径。其中，一种路径认为，二苯基乙腈的阴离子中间体（Int3）能够直接与氧气发生单电子转移（SET）反应，生成超氧自由基和二苯基乙腈自由基，最终形成二芳基酮。另一种路径则涉及氧气与二苯基乙腈的偶联，生成过氧基自由基，再进一步参与反应。这些不同的反应路径在实验和计算结果的支持下，被逐一验证，其中SET机制被认为是最可能的反应路径。

从计算结果来看，反应的第一步（在氮气气氛下）涉及KOC₄和DMA的协同作用，生成芳基自由基并将其与苯基乙腈的阴离子中间体结合，形成二苯基乙腈（Int2）。随后，Int2在KOC₄的作用下发生去质子化，生成Int3。在空气气氛下，Int3与氧气发生SET反应，生成超氧自由基和二苯基乙腈自由基，最终形成二芳基酮（3a）。这一过程的自由能变化表明，SET机制是该反应的主要驱动力，而氧气的参与则是反应得以完成的关键。

该方法的一个显著优势是其对多种官能团的高容忍性。无论是电子供体还是电子受体取代的芳基卤化物，均能够与苯基乙腈发生有效偶联，生成目标产物。这种广泛的适用性使得该方法在合成复杂分子时具有巨大潜力。此外，该方法的反应条件相对温和，无需使用强酸、强碱或高毒性试剂，这不仅降低了实验操作的难度，还显著提升了反应的安全性。

从工业应用的角度来看，该方法的可扩展性也得到了验证。在放大实验中，研究团队成功将反应规模扩大至8.4 mmol的溴苯与7.0 mmol的苯基乙腈，获得了85%的二苯基酮产率。这一结果表明，该方法不仅适用于实验室规模的合成，还具备在工业生产中的可行性。此外，该方法对反应条件的要求较低，如温度和压力，使得其在实际生产中更加经济高效。

从实际应用的角度来看，二芳基酮的多样性使其在多个领域具有广泛的应用价值。例如，苯基苯酮（3a）作为一种重要的中间体，被广泛用于药物合成、染料制造、光学材料和化妆品工业。此外，二苯基乙腈（3p）在染料合成中具有重要作用，而4,4’-二甲基苯基苯酮（3zg）则被用于紫外固化涂层和光学材料的制造。这些化合物在不同领域的应用，进一步凸显了该方法的实用性和重要性。

综上所述，该研究提出了一种全新的二芳基酮合成方法，其核心在于利用KOC₄和DMA作为有机还原剂，结合空气作为唯一的氧化剂，通过自由基反应实现了高效、环保的合成。这种方法不仅克服了传统方法中对昂贵金属催化剂和有毒气体的依赖，还展现出对多种官能团的良好兼容性，以及对复杂底物的适用性。此外，该方法的反应条件相对温和，具有良好的可扩展性，能够满足工业生产的需求。因此，该策略为二芳基酮的合成提供了一种更具前景的选择，有望在未来广泛应用于药物开发、材料合成和绿色化学领域。