基于结构的虚拟筛选方法用于发现潜在的三唑类化合物作为靶向端粒酶的抗癌药物

《ChemistrySelect》：Structure-Based Virtual Screening to Discover Potential Triazole Hits as an Anticancer Agents Targeting Telomerase Enzyme

端粒酶抑制剂筛选：基于结构虚拟筛选（SBVS）从4042种三唑衍生物中筛选出D443_1864和D443_1840，通过分子对接和动态模拟验证D443_1864在端粒酶结合口袋稳定性最优，MM/GBSA计算显示其ΔG为-92.22 kcal/mol，具备作为抗肿瘤候选药物开发价值。

　　

图形摘要

本研究提出了最稳健的结构基虚拟筛选（SBVS）方法，用于识别含有三唑结构的新颖且效力最强的端粒酶抑制剂作为抗癌药物。研究发现，来自ChEMBL数据库的所有三唑衍生物中，化合物D443_1864具有最大的潜力。此外，通过分子动力学模拟研究了该化合物在端粒酶结合口袋中的稳定性。

摘要

值得注意的是，大约85%的人类癌症病例中端粒酶的表达水平升高，而正常细胞中并未观察到这种现象。这一特性使得端粒酶成为癌症治疗中的有吸引力的治疗靶点。然而，迄今为止，尚无获批的小分子端粒酶抑制剂。在本研究中，使用基于结构的虚拟筛选（SBVS）方法从ChEMBL数据库中收集的4042种三唑衍生物库中发现了潜在的化合物。首先，对数据库中的化合物进行了药物相似性和ADMET参数的筛选。通过分子对接研究发现，在4042种三唑衍生物中，有68种化合物的结合亲和力大于?10 kcal/mol。其中，化合物D443_1864和D443_1840的结合亲和力分别为?11.5 kcal/mol和?11 kcal/mol，被认定为最具潜力的候选化合物。这两种化合物都经过了100纳秒的分子动力学研究。结果表明，化合物D443_1864能够更有效地占据端粒酶的结合口袋并形成稳定的复合物。分子力学-MM/GBSA研究显示，化合物D443_1864的结合自由能（ΔG）最低，为?92.22 kcal/mol。总体而言，本研究确定化合物D443_1864为潜在的先导化合物，可通过体外研究进一步验证，并可用于抗癌药物的开发。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。