高密度脂蛋白胆固醇与认知功能的因果关系研究：浓度-反应模式揭示阿尔茨海默病预防新线索

本研究针对胆固醇代谢与认知功能关系不明的科学问题，通过横断面调查和孟德尔随机化分析，系统探讨了HDL-C对认知功能的影响。研究发现HDL-C与认知功能存在性别特异性关联：男性呈线性正相关，女性呈现倒U型关系。MR分析提示HDL-C对阿尔茨海默病具有保护作用（OR=0.51, p=0.019），但存在多效性干扰。该研究为认知障碍的精准防控提供了新的血脂管理视角。

　　

随着全球人口老龄化加剧，认知功能障碍已成为重大公共卫生问题。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）作为最常见的神经退行性疾病，目前仍缺乏有效治疗方法，这使得寻找可干预的预防因素显得尤为重要。胆固醇稳态在维持细胞结构、支持神经传递和调节神经炎症中起着关键作用，同时参与突触功能和血脑屏障完整性的维持，这些过程对正常认知功能至关重要。然而，胆固醇与认知功能的关系至今尚未明确，不同研究结果存在显著矛盾。

尽管部分研究表明高总胆固醇水平与认知障碍风险增加存在强关联，但后续研究却得出相互冲突的结论。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与认知功能的关系同样存在争议，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的作用则更为复杂。通常被认为在心血管健康中具有保护作用的HDL-C，在某些研究中与更好的认知结果相关，而其他研究则未发现明确关联甚至报告了不利影响。这些不一致可能反映了研究设计、人群特征以及胆固醇水平和认知评估方法的差异。

除了方法学差异，一个关键但尚未充分探索的因素是HDL-C水平与认知功能之间的浓度-反应关系。尽管一些研究表明存在正相关，但这种关系的性质仍不清楚。HDL-C可能在不同浓度水平上产生不同的效应，在极端水平下既观察到有益结果也观察到潜在的不利影响。这些变化可能源于方法学局限性，反映了缺乏对HDL-C浓度范围内非线性关联的系统研究。阐明这种浓度-反应关系对于理解HDL-C在认知衰退中的作用至关重要。

为解决这一知识空白，研究人员利用2011-2014年国家健康与营养检查调查（NHANES）数据，研究了血清HDL-C水平与认知功能的关系，并采用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）分析评估了HDL-C与痴呆之间的潜在因果关系，旨在为HDL-C在认知功能中的作用提供更可靠的证据，并探索其可能的浓度-反应效应。

本研究采用横断面调查与孟德尔随机化分析相结合的方法。横断面研究使用NHANES 2011-2014周期数据，纳入2,777名60岁及以上具有完整HDL-C水平和认知功能数据的参与者。认知功能通过阿尔茨海默病注册联盟即刻回忆（CERAD-IR）、延迟回忆（CERAD-DR）、动物流畅性测试（AFT）和数字符号替换测试（DSST）进行评估。孟德尔随机化分析使用大规模全基因组关联研究（GWAS）数据，评估基因预测的HDL-C与五种痴呆亚型（包括阿尔茨海默病）的因果关系，并进行了多变量MR分析和双向因果分析以确保结果稳健性。

基线特征分析

表1展示了按HDL-C四分位数分层的参与者加权基线特征。较高HDL-C四分位数的参与者更多为女性、非西班牙裔白人或非西班牙裔黑人，教育程度更高，家庭贫困收入比（PIR）更高，娱乐性体育活动更多，当前吸烟率更低，降脂药物使用更少。同时，他们糖尿病、充血性心力衰竭和冠心病患病率更低，体重指数（BMI）、甘油三酯和糖化血红蛋白（HbA1c）浓度更低。

HDL-C与认知功能的关联

性别分层线性回归结果显示，HDL-C与认知功能的关系存在性别特异性。在完全调整模型中，男性HDL-C与所有认知测量指标均呈独立正相关：延迟回忆（β=0.10, 95% CI 0.04-0.17, p<0.001）、即刻回忆（β=0.06, 95% CI 0.00-0.12, p=0.047）、言语流畅性（β=0.20, 95% CI 0.14-0.26, p<0.001）、处理速度（β=0.09, 95% CI 0.05-0.14, p<0.001）和总体复合评分（β=0.45, 95% CI 0.29-0.62, p<0.001）。此外，HDL-C最高四分位数的男性在所有认知功能测量上的得分显著高于最低四分位数。

相比之下，在女性中，调整后的正相关性主要被减弱。连续HDL-C不再与即刻或延迟回忆（β=0.03, 95% CI -0.04-0.11, p=0.401）或复合评分（β=0.19, 95% CI -0.01-0.39, p=0.065）显著相关。然而，言语流畅性和处理速度的优势仍然存在，主要在四分位数比较中显现，表明女性中HDL与认知功能可能存在非线性关系。

浓度-反应关系分析

性别分层的浓度-反应分析显示了明显的性别异质性：男性显示HDL-C与认知功能之间存在近似线性的正相关，而女性则表现出明显的倒U型模式，具有单个拐点。

在男性组中，标准线性模型显示HDL-C与AFT（β=0.22, 95% CI 0.07-0.37, p=0.005）呈显著正相关，与DSST（β=0.11, 95% CI 0.00-0.22, p=0.053）呈边际显著正相关，与Sum_Score_Z（β=0.42, 95% CI 0.02-0.81, p=0.038）呈正相关。相比之下，与CERAD-IR/DR未观察到显著关联。两段线性模型仅在对CERAD-DR（LRT p=0.018）、DSST（LRT p=0.006）和Sum Score_Z（LRT p=0.042）的模型拟合方面略优于线性模型，但未观察到明显的阈值驱动趋势变化。

而在女性组中，线性模型整体不显著，而两段线性模型显示拟合效果显著更好。使用两步线性回归模型，我们获得了在拐点2.28、1.58、2.17和2.22 mmol/L处具有统计学意义的CERAD-IR、AFT、DSST和总评分。在拐点之前，AFT（β=0.37, 95% CI 0.12-0.62, p=0.004）、DSST（β=0.14, 95% CI 0.02-0.27, p=0.027）和Sum_Score_Z（β=0.50, 95% CI 0.08-0.91, p=0.021）与HDL-C显著正相关。在拐点之后，CERAD-IR（β=-0.50, 95% CI -0.99至-0.02, p=0.041）、DSST（β=-0.77, 95% CI -1.11至-0.43, p<0.001）和Sum_Score_Z（β=-1.78, 95% CI -3.02至-0.55, p=0.005）变为负相关。

HDL-C与痴呆的MR分析

本研究采用MR探讨HDL-C与痴呆之间的因果关系，利用大规模GWAS数据。初始的逆方差加权（IVW）分析显示HDL-C与AD之间存在名义上的显著负相关（OR=0.51, 95% CI 0.29-0.89, p=0.019），表明HDL-C具有潜在保护作用。MR-Egger回归未显示显著的定向多效性（截距p=0.09）。使用MR-PRESSO进行异常值校正后，敏感性分析表明HDL-C与AD之间的关联不再显著（β=-0.013, p=0.756）。此外，包括加权中位数和加权模式在内的稳健方法未能检测到显著关联，并且观察到显著的异质性（Q_pval<0.001）。在单变量MR分析中，未发现HDL-C与其他四种痴呆类型之间存在显著关联。双向MR分析显示HDL-C与痴呆结果之间无显著相关性，表明不存在反向因果关系。

在多变量分析中，调整LDL-C和TG后，IVW（β=0.290, p=0.048）和Lasso回归（β=0.752, p=0.008）显示弱正相关。然而，MR-Egger（β=0.752, p=0.008）揭示了潜在的多效性干扰（截距p=0.050）。

总体而言，这些结果表明当前证据不支持HDL-C对AD或其他类型痴呆具有强大的独立因果效应。这些发现强调了未来研究需要改进工具变量选择并考虑多基因调控网络的复杂性。

研究结论与意义

本研究通过大规模人群数据，发现了血清HDL-C水平与认知功能之间存在显著的非线性倒U型关系。具体而言，适度的HDL-C水平与更好的认知功能相关，而低水平和高水平则与认知衰退相关。这种关联在调整混杂因素后仍然稳健。这些发现挑战了"HDL-C越高越好"的传统观念，为神经退行性疾病中的脂质代谢提供了新的见解，并为未来的预防策略提供了信息。

从机制上讲，HDL-C浓度本身可能不能完全反映HDL的生物学功能。最近的研究强调HDL的功能特性（如胆固醇外排能力CEC）比其浓度在预测临床结果方面更重要。慢性炎症或氧化应激可能将HDL从抗炎和抗氧化分子转化为功能失调的促炎颗粒。其他研究表明，CEC比HDL-C浓度更能有效预测心血管事件。最近的研究发现小HDL颗粒及其CEC与灰质体积增加相关，表明HDL亚型可能在神经保护中起关键作用。尽管本研究缺乏功能和亚型特异性HDL数据，但这些发现表明功能失调的HDL可能是高HDL-C水平下观察到的认知风险的基础。

性别差异在HDL-C与认知功能关联中引起了越来越多的关注。一些研究表明，在携带APOE ε4等位基因的女性AD患者中，总胆固醇和LDL-C水平显著更高，而在携带APOE ε2等位基因的男性AD患者中观察到较低的胆固醇水平，表明遗传背景与性别特异性脂质代谢之间存在复杂的相互作用。其他研究表明HDL-C与认知的关联在男性中可能更明显。这些差异可能部分归因于激素对脂质调节酶的影响以及HDL结构和功能的性别特异性变化。HDL也可能通过激素介导的脑信号通路影响突触可塑性和神经炎症。在我们的性别分层分析中，HDL-C与认知功能的关联在女性中似乎比男性更强。具体而言，女性的认知功能对HDL-C水平表现出更明显的倒U型（非线性）反应，而男性的关联是线性的，并且在HDL-C浓度上更一致。这些发现表明女性可能对HDL代谢失调的认知后果更敏感，可能是由于激素调节或HDL功能性的差异。

临床上，我们的发现具有重要意义。当前的脂质管理指南没有定义特定的HDL-C目标，并强调整体风险降低。然而，我们的结果表明可能需要设定上限阈值并对HDL-C升高的个体进行仔细监测。功能性检测如CEC和HDL蛋白质组学有助于识别具有功能失调HDL谱的个体，这些个体可能面临增加的认知风险。鉴于痴呆亚型的异质性，未来的脂质管理策略应考虑更有针对性的亚型特异性方法。

本研究为维持最佳血清HDL-C水平可能在保护老年人认知功能方面发挥作用提供了证据。性别分层分析揭示了明显的性别特异性模式：男性显示一致的线性正相关，而女性表现出非线性倒U型关系。这些发现突出了HDL-C与认知联系的复杂性，并表明女性可能更容易受到HDL代谢失调的认知影响。需要进一步研究来探索潜在机制并指导个性化的认知健康干预措施。