氟喹诺酮类药物使用与主动脉瘤或夹层风险增加：一项基于德国全国门诊索赔数据的队列研究确认其关联性

为解决氟喹诺酮类(FQ)药物是否增加主动脉瘤/急性主动脉夹层(AA/AAD)风险这一争议，研究人员利用德国法定健康保险(SHI)门诊数据开展大规模队列研究，证实FQ使用使AA/AAD风险增加56%(HR:1.56)，调整感染、性别和年龄后风险仍显著(HR:1.48)，强调处方时需谨慎评估风险收益。

　　

急性主动脉夹层(AAD)是一种危及生命的血管急症，年发病率约为每10万居民6.0-16.9例，典型病变位于胸主动脉，由内膜撕裂导致血液涌入主动脉壁层形成。症状常表现为突发性剧烈胸痛并向后背放射，易与急性冠脉综合征混淆，若累及器官供血动脉分支还可能引发缺血。氟喹诺酮类药物自批准上市以来就被发现可能与胶原降解相关，其机制涉及基质金属蛋白酶(MMP)，尤其是MMP-2的过度表达，进而破坏组织完整性并激活炎症和重塑通路。这些变化会削弱结缔组织强度，包括主动脉壁，降低弹性与再生能力，从而增加肌腱断裂和主动脉事件的风险——尤其在年老、高血压、动脉粥样硬化或有主动脉瘤/急性主动脉夹层(AA/AAD)家族史的患者中更为显著。

随着证据积累，监管机构多次发出警告。2018年，德国联邦药物和医疗器械研究所因AA/AAD风险限制氟喹诺酮使用，并于2023年再次确认；2020年，欧洲药物管理局药物警戒风险评估委员会确认风险增加1.7-2.4倍。2019年一项荟萃分析报告风险比为2.23。然而，近期研究出现分歧：部分认为风险源于基础感染，另一些则指向诊断偏倚。一项大型回顾性研究甚至报告无血管疾病史的患者AA/AAD风险仍升高。

在此背景下，Marie-Luise Rosenbusch、Maike Below等研究人员利用德国全国门诊索赔数据，开展了一项大规模队列研究，旨在确认氟喹诺酮使用与AA/AAD的关联，并探讨基础感染的作用。研究结果发表在《BMC Cardiovascular Disorders》，为药物安全评估提供了重要证据。

研究采用多项关键技术方法：基于2009-2017年德国法定健康保险(SHI)数据（覆盖约87%人口），纳入60-94岁、2010-2016年间接受抗生素治疗的患者，排除已有相关疾病或高风险药物治疗者；运用图论方法（R包igraph）识别AA/AAD相关合并症和药物变量，通过walktrap.community()和cluster_fast_greedy()算法筛选ICD-10-GM和ATC代码；采用倾向评分匹配（PSM）和LASSO逻辑回归构建对照组，利用Cox比例风险模型估计风险比(HR)；并进行了排除肺炎或主动脉夹层患者的敏感性分析，以及调整感染、性别和年龄的多变量分析。

研究结果

患者特征与匹配

2011-2016年间共分析18,358例观察（18,137例患者），氟喹诺酮处方组9,179例（AA/AAD事件598例，6.51%），匹配对照组9,179例（其他抗生素处方，AA/AAD事件403例，4.39%）。匹配后两组在性别、年龄、急诊次数、就诊诊所数、处方数及并发症（如高血压、缺血性心脏病、糖尿病等）方面均达到良好平衡（标准化均差SMD<0.05），表明匹配有效减少了混杂偏倚。

主要风险分析

氟喹诺酮使用患者发生AA/AAD的风险显著高于其他抗生素使用者（HR: 1.56, 95% CI: 1.38-1.77, p<0.001），风险增加56%。在排除急性肺炎患者的亚组分析中（16,768例观察），风险略有降低但仍显著（HR: 1.43, 95% CI: 1.25-1.64, p<0.001）；排除主动脉夹层患者的亚组（17,990例观察）结果类似（HR: 1.43, 95% CI: 1.26-1.63, p<0.001），表明风险增加并非仅由肺炎或特定主动脉事件驱动。

调整分析

进一步调整基础感染、性别和年龄后，氟喹诺酮相关的AA/AAD风险仍显著（HR: 1.48），提示药物本身效应独立于感染。具体而言，细菌性肺炎患者AA/AAD风险更高（HR: 1.99），泌尿系统其他疾病患者风险亦增加（HR: 1.19）；男性风险高于女性（HR: 1.50），且风险随年龄增长而上升：65-74岁、75-79岁、80-84岁、85-89岁和90-94岁年龄组相对于60-64岁组的HR分别为1.31、1.60、1.83、2.90和3.81。

结论与讨论

本研究首次基于德国常规医疗数据证实氟喹诺酮使用与AA/AAD风险增加显著相关，效应在男性、老年及细菌性肺炎患者中更为明显，表明感染负担与血管脆弱性可能存在交互作用。风险估计经调整后虽略有降低但仍保持升高，提示氟喹诺酮暴露可能独立促进某些患者的血管事件。结果与既往观察性研究和药物警戒报告一致，均指向氟喹诺酮引起的胶原降解和血管壁完整性丧失。尽管早期研究提出混杂偏倚或诊断偏倚等替代解释，但本研究数据并不支持这些观点，方法学和人群特征的差异可能是结果分歧的原因。

研究存在若干局限：诊断数据仅按季度可用，限制了时间分辨率；虽通过限制处方至每季度前14天改善了暴露分类，但观察时间仍为近似值；无法评估住院用药或患者依从性，可能存在残余混杂；AA/AAD发病率可能被低估，因门诊数据集无法捕获院死亡或未转诊至专科中心的病例。尽管如此，这些局限可能同等影响两组，降低了系统偏倚风险。

结果凸显了常规医疗数据在检测药物不良反应(ADR)中的价值，包括罕见但严重事件。此类数据虽非最初为药物警戒设计，但能补充临床研究，加强药物安全研究中的早期信号检测。研究表明氟喹诺酮使用和严重感染均与AA/AAD风险增加相关，尽管诊断强度或住院相关的残余混杂（尤其在肺炎患者中）无法完全排除，但结果支持利用常规数据检测ADR，即使在罕见复杂临床场景中。

未来临床研究需阐明潜在病理生理机制，包括MMP信号通路，以识别氟喹诺酮相关主动脉并发症风险增加的患者。