急性髓系白血病中PICALM::MLLT10重排与EZH2突变共现的病例观察及文献回顾：揭示BMI1介导白血病发生的新机制

本期推荐一项关于罕见急性髓系白血病（AML）亚型的研究。针对PICALM::MLLT10重排AML缺乏系统认知的问题，研究人员通过病例报告与文献综述，发现该亚型多见于年轻男性，常伴髓外侵犯（如纵隔髓系肉瘤）及EZH2突变，并提出BMI1与EZH2协同作用可能为关键致病机制，为靶向治疗提供新思路。

　　

急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，其中某些罕见基因重排亚型的临床及分子特征仍不明确。PICALM::MLLT10（亦称CALM::AF10）融合基因便是其中之一，它由10号与11号染色体易位t(10;11)(p12.3;q14.2)形成，最早发现于组织细胞淋巴瘤U-937细胞系中。尽管MLLT10重排常见于急性淋巴细胞白血病（ALL）或混合表型急性白血病（MPAL），但在AML中却极为罕见，尤其PICALM::MLLT10型病例全球报道不足200例，其发病机制、临床特征及治疗策略均缺乏系统研究。

目前认为，该融合基因致白血病潜能的实现可能依赖两种机制：一是通过其核输出信号与组蛋白甲基转移酶DOT1L相互作用，导致HOXA5、HOXA9、HOXA10及MEIS1等基因过度表达，阻断造血干细胞分化；二是上调BMI1基因表达，该基因编码Polycomb抑制复合体1（PRC1）的环指蛋白，通过沉默CDKN2A等抑癌基因促进肿瘤发生。值得注意的是，近年来部分病例报告提示表观遗传调控因子EZH2的突变可能与该融合基因共现，但样本量小且机制未明。EZH2作为Polycomb抑制复合体2（PRC2）的催化亚基，其突变在AML中总体罕见（发生率约2%-5%），却可能与PICALM::MLLT10阳性白血病存在特殊关联。

为此，研究人员在《BJC Reports》发表了一项病例报告结合文献综述的研究，详细描述了一例年轻男性PICALM::MLLT10重排AML患者的诊疗经过，并系统回顾了已有文献中的118例病例，重点探讨了其临床病理特征、协同基因突变及潜在分子机制。

本研究采用多种关键技术方法：通过计算机断层扫描（CT）检测髓外肿块；借助细胞遗传学分析、荧光原位杂交（FISH）鉴定t(10;11)易位；使用Illumina TSO500 panel进行高通量测序，检测65种基因突变和688种重排，涵盖融合转录本和点突变；应用流式细胞术分析免疫表型；在治疗过程中采用分子 measurable residual disease（MRD）监测和18F-FDG PET-CT评估疗效；并对复发灶进行活检及基因组验证。

病例展示：从诊断到复发

患者为30岁男性，因胸痛多次就诊，初被误诊为心包炎。CT检查发现纵隔肿块（6.5×4×7 cm），伴实验室检查提示弥散性血管内凝血（DIC）。外周血涂片见原始细胞，免疫分型确诊为AML（FAB M1型）。细胞遗传学分析显示t(10;11)(p12.3;q14.2)，FISH及测序证实存在PICALM::MLLT10融合（变异等位基因频率VAF=38%）和两种EZH2突变（p.R690H与p.S695L，VAF均36%），两者均位于SET结构域，可能导致EZH2催化功能丧失。患者接受“7+3”方案诱导化疗后达完全缓解，MRD转阴，纵隔肿块显著消退。

随后患者接受同胞全相合异基因造血干细胞移植（HSCT），但11个月后分子复发，检测到PICALM::MLLT10转录本上升。挽救性阿扎胞苷+维奈克拉（aza/ven）治疗一度使融合基因转阴，但7个月后出现纵隔髓系肉瘤进展，骨髓仍MRD阴性。活检发现除原有变异外，新增BRAF（G469A）、NRAS（G12S）和TP53（L145R）突变。患者接受放疗及二次移植，并启动BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼维持治疗，但最终仍复发死亡。

文献综述：勾勒疾病特征

通过检索PubMed，研究共纳入118例PICALM::MLLT10重排AML病例分析显示：患者中位年龄14岁（6-66岁），男性居多（71/118），35例报告髓外侵犯，其中25例为髓系肉瘤（10例纵隔部位）。63例有核型资料，其中29例为复杂核型，8例伴+4，8例伴+19，7例有i(17)(q10)。免疫表型中CD7阳性率最高（27/34）。分子层面，PHF6（22例）、TP53（12例）、NF1、NRAS、SUZ12（各8例）、WT1（6例）及EZH2（5例）为常见共突变。

讨论：聚焦EZH2突变与机制假说

本研究首次在个案中发现两种EZH2突变与PICALM::MLLT10重排共现，并结合文献指出该实体中EZH2突变频率显著高于普通AML人群。EZH2突变（尤其SET结构域或纯合突变）通常预后较差，其与PICALM::MLLT10的协同作用可能源于生物学机制上的互补：已知BMI1（PRC1组分）与EZH2（PRC2组分）在多种实体瘤中存在协同致癌效应，例如介导长期表观沉默、促进肿瘤干细胞维持。因此研究者提出假说——PICALM::MLLT10驱动的BMI1上调背景下，EZH2功能丧失突变可能进一步增强表观遗传失调，赋予克隆增殖优势，这或许解释了该亚型中EZH2突变频率高的现象。

此外，本研究验证了该亚型预后差的特征，首次报告了BRAF突变继发耐药案例，并提示纵隔髓系肉瘤等髓外病变需高度关注。从治疗角度，靶向BMI1或EZH2（如已获批用于滤泡淋巴瘤的他泽美司他）可能成为未来探索方向。

结论

本研究通过细致病例报告与大规模文献整合，深化了对PICALM::MLLT10重排AML临床分子特征的理解，突出其与年轻年龄、男性、髓外侵犯及EZH2突变的关联，并提出BMI1-EZH2协同致病假说，为这一罕见疾病亚型的诊断识别和靶向治疗开发提供了理论依据。