靶向抑制MT1-MMP可逆转衰老及肥胖相关认知衰退并揭示GPR158蛋白酶解新机制

本研究针对衰老与肥胖共同诱发的认知功能障碍，发现海马区MT1-MMP（膜型基质金属蛋白酶14）的激活是驱动神经炎症相关性认知衰退的关键分子。研究人员通过基因敲减、药理学抑制及特异性抗体干预，证实抑制MT1-MMP可恢复突触可塑性并改善学习记忆能力，其机制源于MT1-MMP对骨钙素受体GPR158的蛋白酶解作用。该研究为阿尔茨海默病、糖尿病等多重年龄相关疾病提供了新型治疗靶点。

　　

随着全球老龄化进程加速，年龄相关的认知功能障碍已成为严峻的公共卫生挑战。肥胖作为另一种常见代谢性疾病，同样与认知能力下降密切相关。尽管衰老与肥胖均会引发神经炎症和代谢紊乱，但二者如何协同作用导致认知功能衰退，其具体分子机制尚未明确。近年来，细胞外基质重塑酶——特别是基质金属蛋白酶家族（MMPs）——在神经系统疾病中的作用逐渐受到关注，其中膜型基质金属蛋白酶14（MT1-MMP/MMP14）在能量稳态调控中已有重要发现，但其是否参与认知调节仍属未知。

发表于《Cell Discovery》的最新研究通过多维度实验首次揭示，MT1-MMP是连接神经炎症与认知衰退的关键分子。为探究其机制，研究团队整合行为学测试、电生理记录、病毒介导的基因调控、药理学干预以及分子生物学技术，系统评估了MT1-MMP在生理性衰老和饮食诱导肥胖模型中对认知功能的影响。

研究人员首先发现，衰老小鼠及老年人海马组织中MT1-MMP表达显著上升，且其活性与神经炎症标志物呈正相关。通过使用前列腺素E2信号抑制剂C52抑制神经炎症，可降低MT1-MMP水平，说明炎症微环境驱动其激活。随后，团队利用Mmp14 haploinsufficient（Mmp14^+/-）小鼠模型，发现其尽管仍存在神经炎症，却在衰老过程中表现出显著改善的空间记忆、情境记忆及海马长时程增强（LTP），表明MT1-MMP缺失可独立于炎症改善认知。

为进一步明确海马特异性作用，研究团队通过 lentivirus-shRNA 敲减海马MT1-MMP，结果同样逆转了衰老及肥胖小鼠的认知缺陷和突触功能损伤，且不影响血脑屏障完整性或神经炎症水平。这一效应具有特异性，因为Mmp2或Mmp9基因敲除并未产生类似认知改善效果。

在机制层面，研究人员证明MT1-MMP通过蛋白酶解作用直接切割G蛋白偶联受体158（GPR158）——骨钙素（OCN）的关键海马受体，从而抑制OCN/GPR158信号通路。在衰老和肥胖状态下，GPR158蛋白水平下降，而MT1-MMP抑制可恢复其表达，增强OCN引起的IP3积累，进而提升突触可塑性和认知功能。

药理学抑制MT1-MMP同样表现显著效果。口服脑通透性抑制剂Ro 28-2653不仅改善衰老和肥胖小鼠的认知行为，还协同优化其糖代谢和肝脏功能。海马内直接输注MT1-MMP中和抗体3A2也取得类似认知提升效果，凸显其治疗潜力。

研究还发现，肥胖导致机体对OCN认知促进作用的抵抗，而MT1-MMP缺失则恢复OCN敏感性。进一步通过海马区Gpr158敲减实验，证实GPR158是MT1-MMP调控认知功能的下游关键介质。

本研究系统阐明MT1-MMP作为海马区认知功能的关键负调控因子，通过蛋白酶解GPR158抑制OCN信号通路，从而驱动衰老和肥胖中的认知衰退。其创新性在于发现MT1-MMP激活足以独立引发认知缺陷，且该过程不依赖神经炎症或血脑屏障破坏。研究不仅揭示了一种新型机制，还为治疗阿尔茨海默病、糖尿病、肥胖等多种年龄相关疾病提供了共同的靶点策略——MT1-MMP抑制剂可能成为多病同治的有效手段。该发现具有重要的临床转化潜力，为认知障碍药物开发开辟了新方向。