拓展聚集蛋白聚糖病的分子谱系：基于24例ACAN显著变异患者的基因型-表型关联研究

法国研究人员针对儿童矮小症病因诊断难题，通过对388例患者进行多基因Panel测序，发现24例携带ACAN致病性变异（其中20个为新发突变），揭示聚集蛋白聚糖病在特发性矮小症中的高发性与临床异质性，为精准诊断提供关键依据。

　　

短身材是儿童期常见的临床表现。虽然部分病因可通过常规生物学检测识别，但医生常难以确定潜在致病因素，最终诊断为特发性矮小症(ISS)。由ACAN基因编码的聚集蛋白(aggrecan)在软骨功能与骨骼生长中起关键作用。本研究旨在24例携带不同ACAN变异的患者中建立基因型-表型关联。研究团队对388名因矮小症和/或骨骼特征就诊的法国患者进行了包含82个遗传性骨骼疾病和/或矮小症相关基因的Panel测序分析，并对所有受试者进行基因型-表型关联分析。在阳性患者中，24例(约20%)携带分布于ACAN基因全长的致病性或可能致病性变异，其中20个为既往未报道的新变异。研究包括23例杂合突变和1例纯合单核苷酸变异(SNV)的独特案例。两名携带相同新型无义变异的患者表现出不同表型。在21个家庭中开展的家族研究显示，20例患者的ACAN变异为遗传性。队列中存在显著表型异质性，甚至同一家族内的受累成员也不例外。66%的患者存在放射学骨骼异常。全面基因组学方法对识别单基因遗传性ISS的真实比例至关重要。本研究拓展了ACAN致病性变异谱系及其关联表型谱，表明聚集蛋白聚糖病(aggrecanopathies)具有高度异质性，且在无明显骨骼发育不良的ISS患者中尤为常见。