β2肾上腺素受体作为甲基苯丙胺成瘾新靶点：与TAAR1的机制分野及其治疗潜力

本刊推荐：为解决甲基苯丙胺（METH）成瘾机制不明和治疗靶点匮乏的问题，研究人员聚焦于β2肾上腺素受体（β2AR）与痕量胺相关受体1（TAAR1）在METH成瘾中的差异化作用机制。研究发现METH可同时激活β2AR与TAAR1，但二者在信号传导、立体选择性和行为调控中功能迥异；抑制β2AR可显著抑制METH诱导的条件性位置偏爱（CPP）并改变伏隔核壳区D2型中型多棘神经元（D2-MSNs）的突触可塑性。该研究为METH成瘾提供了新的分子靶点和治疗策略。

　　

甲基苯丙胺（Methamphetamine, METH）滥用已成为全球性的公共卫生危机，其成瘾性强，且伴随严重的心血管和神经精神疾病，但目前尚无有效的药物治疗方法。以往研究多集中于METH作为痕量胺相关受体1（TAAR1）的激动剂，通过激活Gs蛋白介导的环磷酸腺苷（cAMP）信号通路影响多巴胺和谷氨酸转运体，进而调控成瘾相关行为。然而，METH的成瘾机制复杂，涉及多个神经递质系统和脑区，尤其是中脑边缘多巴胺系统中的伏隔核（NAc）——作为奖赏通路的“共同路径”，其D1和D2中型多棘神经元（MSNs）的突触可塑性变化在成瘾记忆中起关键作用。尽管TAAR1激动剂在动物模型中显示出减轻METH诱导的行为敏化和自身给药效应，但其临床转化效果有限，迫切需要识别新的治疗靶点和机制。

在此背景下，天津大学、北京大学和湖北大学的研究团队联合在《Cell Reports》上发表了一项研究，首次揭示β2肾上腺素受体（β2AR）是METH的一个新型靶点，并系统阐明了其与TAAR1在信号传导、结构基础、行为效应和突触可塑性调控中的差异化机制，为METH成瘾的精准干预提供了重要理论依据和新策略。

研究人员运用了多种关键技术方法：包括基于HEK293细胞的cAMP和IP1积累检测、冷冻电镜（cryo-EM）结构解析（分辨率2.85?）、分子动力学模拟和点突变功能验证、小鼠条件性位置偏爱（CPP）行为模型、伏隔核分区（核心与壳区）的Western blotting检测AMPAR亚基磷酸化水平、病毒标记的D1/D2-MSNs全细胞膜片钳记录自发兴奋性/抑制性突触后电流（sEPSC/sIPSC），以及颅内给药操作。

研究首先通过药理学筛选发现，在多种单胺类受体中，METH可特异性激活β2AR，通过Gs蛋白引发cAMP积累，而不引起β-arrestin招募或其它G蛋白信号。与TAAR1相比，METH对β2AR的激动活性和立体选择性（S-METH与R-METH）差异不显著，但其效能较低。进一步的冷冻电镜结构分析显示，METH结合于β2AR的正位结合口袋，与肾上腺素结合模式类似，但缺乏儿茶酚结构，仅与Ser203^5.42和Ser207^5.46形成氢键，这可能是其效能较低的原因。与TAAR1的结构比较发现，Val117^3.36和Asn293^6.55等关键残基的差异决定了METH在两受体间的选择性和效能差异；分子突变实验证实，将这些位点突变为TAAR1相应残基可显著增强METH的cAMP信号。

在行为层面，采用CPP模型发现：β2AR拮抗剂zenidolol可完全抑制METH诱导的奖赏记忆形成，而TAAR1拮抗剂RO5212773在低剂量METH下反而促进CPP形成。TAAR1激动剂RO5166017则无此效应，表明β2AR是METH成瘾的必要条件，而TAAR1起负性调控作用。

在分子与突触机制方面，研究发现METH训练降低NAc核心区GluA1-Ser831磷酸化（pGluA1-S831）和总GluA1表达，但β2AR拮抗或TAAR1调控对该区AMPA受体无显著影响。相反，在NAc壳区，zenidolol显著升高pGluA1-S831水平，提示CaMKII和PKC信号通路激活可能增强兴奋性输入。膜片钳记录进一步显示，zenidolol处理增加NAc壳区D2-MSNs的sEPSC频率，同时核心区D1-MSNs的sEPSC和sIPSC频率也升高，表明β2AR抑制通过突触前机制增强谷氨酸能传递，调控神经环路的兴奋/抑制平衡。

此外，研究还发现其他苯丙胺类物质如MDMA和AMPH也可激活β2AR，且MDMA因额外氧原子形成更多氢键而具有更高激动活性和效能，提示β2AR作为治疗靶点的普适性。

研究结论与讨论强调，β2AR是METH成瘾中一个此前未被重视的关键受体，其与TAAR1在结构、信号和行为功能上存在显著分野：β2AR直接调控NAc壳区D2-MSNs的突触可塑性并必要介导奖赏记忆，而TAAR1可能通过中脑多巴胺神经元兴奋性间接调控成瘾过程。抑制β2AR可逆转METH引发的突触与行为效应，且鉴于β2AR是已有较多药物开发的GPCR靶点，针对其开发拮抗剂可能为METH乃至其他苯丙胺类物质成瘾提供更快速临床转化的治疗策略。研究的局限性包括CPP模型与人类成瘾的差异、zenidolol引发突触改变的因果链未完全确立、以及β2AR调控MSNs可塑性的精确机制有待深化，但无疑为成瘾生物学和药物发现开辟了新的方向。

（作者：Yize Wang, Libo Zhang, Jie Li, Yun Lin, Ting Yuwen, Jiening Wang, Kexin Zhang, Jie Shi, Sheng Ye, Shan Wu, Anna Qiao；通信作者：Jie Shi, Sheng Ye, Shan Wu, Anna Qiao）