综述：CD8+ T细胞应激源汇聚于共享的代谢-表观遗传网络

本综述系统探讨了CD8+ T细胞在肿瘤微环境（TME）及衰老过程中发生功能耗竭的关键机制。作者指出，代谢重编程（如糖酵解、线粒体功能失调）与表观遗传修饰（包括组蛋白乳酸化、DNA甲基化）共同构成了T细胞衰竭（exhaustion）和衰老（senescence）的核心病理基础。文章强调通过靶向代谢-表观遗传交叉网络（如a-KG依赖的组蛋白去甲基化、SAM介导的甲基化、乳酸化等），可为增强免疫治疗应答提供新策略。

　　

CD8⁺ T细胞的功能失调与代谢-表观遗传交汇机制

CD8⁺ T细胞在抗病毒和抗肿瘤免疫中扮演着核心角色，然而在肿瘤微环境（TME）或慢性感染等应激条件下，它们常出现功能耗竭（exhaustion）、衰老（senescence）或年龄相关的功能障碍。这些状态虽诱因不同，却均以线粒体功能紊乱、代谢灵活性的丧失以及表观遗传重塑为共同特征。近年来研究逐渐揭示，代谢与表观遗传调控之间的交互作用，是决定T细胞命运的一个核心机制。

代谢与表观遗传信号的整合共同调控T细胞分化

初始T（T_N）细胞在抗原刺激下被激活，经历深刻的代谢重组，以满足效应功能的生物能量与生物合成需求。效应T（T_eff）细胞偏好糖酵解和谷氨酰胺分解，以迅速扩增并产生细胞因子；而记忆T（T_mem）细胞则依赖氧化磷酸化（OXPHOS）和线粒体融合，以实现长期存活与快速再激活。这一代谢分化与特异性的表观遗传重编程密切相关，后者通过调控关键基因的染色质可及性和转录程序，决定T细胞的命运走向。

初始T细胞激活过程中的代谢重塑

T细胞受体（TCR）、CD28与白细胞介素-2（IL-2）受体信号共同激活PI3K-AKT-mTOR信号轴，上调糖酵解、线粒体生物合成和脂肪酸氧化（FAO）。关键转录因子如MYC、缺氧诱导因子1α（HIF1α）和活化T细胞核因子（NFAT）在此过程中发挥核心作用。此外，氨基酸代谢也深刻影响T细胞命运：谷氨酰胺支持三羧酸（TCA）循环和抗氧化物质合成；亮氨酸增强mTOR信号；丝氨酸提供一碳单位用于核苷酸合成；甲硫氨酸则产生S-腺苷甲硫氨酸（SAM），作为表观遗传修饰的关键甲基供体。

胆固醇生物合成和新生脂肪酸合成（FAS）同样受mTOR信号驱动，它们不仅满足膜结构组建的需求，还参与免疫突触形成。已糖胺生物合成途径（HBP）整合葡萄糖、谷氨酰胺和乙酰辅酶A，生成UDP-N-乙酰葡糖胺（UDP-GlcNAc），用于蛋白质O-GlcNAc修饰，进而放大c-MYC转录程序，强化T细胞激活。

代谢物驱动的表观遗传调控塑造T细胞命运决策

代谢中间产物直接作为底物或辅助因子，参与DNA和组蛋白的化学修饰，从而调控T细胞分化。例如，糖酵解产生的乳酸可促进组蛋白乳酸化（如H3K18la），增强糖代谢和效应相关基因的转录；SAM依赖的甲基化修饰（如H3K79me2）调控STAT5等信号分子的表达；TCA循环中间产物α-酮戊二酸（a-KG）则是多种组蛋白去甲基化酶（如KDM6B）的辅因子，能够去除抑制性标记H3K27me3，促进效应基因表达。

乙酰辅酶A是组蛋白乙酰化的关键底物，不同来源的乙酰辅酶A可能引导不同的T细胞分化路径：葡萄糖衍生的乙酰辅酶A常与组蛋白乙酰转移酶KAT2A结合，促进耗竭相关基因表达；而乙酸衍生的乙酰辅酶A则通过ACSS2-p300通路驱动效应功能相关基因的乙酰化（如H3K27ac）。此外，O-GlcNAc修饰可稳定β-连环蛋白，增强TCF1/LEF1转录活性，从而维持T细胞的干细胞特性。

耗竭T细胞中的代谢改变与表观遗传调控

在肿瘤微环境中，代谢压力是导致T细胞功能耗竭的主要因素。肿瘤细胞通过高耗糖竞争、缺氧以及产生免疫抑制性代谢物（如乳酸、氧化脂质、氨等），严重破坏CD8⁺ T细胞的代谢适应性。

葡萄糖剥夺可直接抑制糖酵解，导致线粒体活性氧（mtROS）积累，进而诱导线粒体功能失调并抑制自噬（mitophagy）。mtROS进一步促进NFAT入核，上调TOX、PRDM1等耗竭相关转录因子。氨基酸缺乏同样发挥重要作用：肿瘤细胞通过高表达甲硫氨酸转运蛋白SLC43A2竞争细胞外甲硫氨酸，导致T细胞内SAM水平下降，组蛋白甲基化修饰（如H3K79me2）减少，STAT5信号受阻，最终削弱T细胞功能。

脂质代谢紊乱也是导致T细胞耗竭的关键。肿瘤中升高的长链脂肪酸（LCFA）和氧化低密度脂蛋白（oxLDL）通过CD36被T细胞摄取，引发脂质过氧化和p38 MAPK信号激活，抑制效应功能。胆固醇积聚诱导线粒体和内质网应激，经由XBP1信号促进PD-1转录。

肿瘤来源的代谢物同样不容忽视。乳酸可抑制TCR信号并耗竭NAD⁺，诱导T细胞凋亡；而某些耗竭T细胞亚群高表达MCT11以摄取乳酸，进一步加剧功能抑制。肿瘤相关突变如IDH1/2产生的R-2羟基戊二酸（R-2HG），可抑制LDHA及NFAT信号，阻碍T细胞代谢与功能。肠道菌群来源的氨蓄积则通过抑制转硫途径、增加氧化应激，进一步推动T细胞耗竭。

衰老与老年T细胞中的代谢改变与表观遗传调控

除了耗竭，T细胞在长期抗原刺激或衰老过程中还会呈现衰老（senescence）状态，表现为增殖停滞、端粒缩短及特定标志物（如CD57、KLRG1）的表达。衰老可由复制性衰老（与端粒缩短相关）或应激诱导的早熟衰老引发。

衰老T细胞普遍存在线粒体功能障碍，包括膜电位下降、ROS升高及OXPHOS能力减弱。肿瘤细胞和调节性T（T_reg）细胞通过竞争葡萄糖、分泌腺苷（通过CD39/CD73外泌体途径）等机制，进一步加剧代谢压力，诱使p21/p16表达上调，推动细胞周期停滞。脂代谢重编程也是衰老的标志之一，包括脂质合成基因上调和脂滴积聚。

在老年个体中，T细胞表现出与上述类似的代谢缺陷，但更多是源于内在的年龄相关改变。例如，老年T细胞中线粒体C14/C16神经酰胺积累，导致过度线粒体自噬和功能丧失；亚精胺水平下降影响脂肪酸氧化和线粒体功能；丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2）表达降低，损害一碳代谢和SAM生成，进而影响表观遗传修饰。

表观遗传改变在T细胞衰老中扮演着决定性角色。老年人T细胞整体呈现DNA超甲基化（尤其在FOXO1、TCF7等干细胞相关基因位点），并伴随抑制性组蛋白标记（如H3K27me3、H3K9me3）的增加和激活型标记（如H3K9ac、H3K4me3、H3K27ac）的减少。NAD⁺的年龄相关性下降影响了去乙酰化酶Sirtuin的活性，导致染色质关闭和基因沉默。这些变化共同导致老年T细胞分化轨迹偏移、代谢适应力下降，并呈现类似耗竭的PD-1⁺ TOX⁺表型。

总结与展望

CD8⁺ T细胞在应激环境下的功能衰减是代谢紊乱与表观遗传重塑相互交织、自我强化的结果。理解这一交叉网络为改善免疫治疗策略提供了新的机遇。当前研究表明，通过代谢干预（如补充甘露糖、亚精胺、阻断脂质摄取）、表观遗传药物（去甲基化剂、组蛋白乙酰化激活剂）或联合现有免疫检查点阻断（如抗PD-1），可能逆转T细胞耗竭和衰老状态。

未来研究应致力于开发可区分可逆功能障碍与不可逆衰老的生物标志物，探索个体化代谢-表观遗传治疗策略，并将靶向衰老细胞（如基于uPAR的CAR-T）纳入联合治疗，从而为提升癌症及年龄相关疾病的免疫治疗效果开辟新途径。