综述：通过天然产物和干细胞驱动的 rejuvenation 追求健康老龄化与长寿

本综述系统探讨了细胞衰老（SASP）在生理衰退与年龄相关疾病中的核心作用，重点介绍了天然产物（如多酚类、黄酮类）和干细胞疗法通过清除衰老细胞（senolytics）或抑制其活性（senostatics）实现 rejuvenation 的潜力，特别关注了卵巢衰老干预策略，为开发“量身定制”的抗衰老干预提供了新视角。

　　

衰老的挑战与干预新策略

全球人口正以前所未有的速度老龄化，据世界卫生组织估计，到2050年，65岁以上人口将占总人口的16%。衰老是一个不可避免的生物学过程，伴随着生理功能的进行性衰退和对疾病易感性的增加，这不仅降低了生活质量，也带来了巨大的社会经济挑战。因此，开发创新性干预措施以缓解年龄相关疾病、延长健康寿命（healthspan）已成为当今生命科学领域最紧迫的课题之一。

细胞衰老：衰老的核心驱动力

目前的理论认为，衰老由十二个相互关联的标志共同表征，而细胞衰老（cellular senescence）是其中的核心机制之一。细胞衰老是一种细胞状态，其特征是永久的细胞周期停滞、深刻的染色质重塑、抗凋亡以及蛋白质合成失调。它可由外源性刺激（如化疗和辐射）和内源性压力（如端粒损耗或致癌突变）诱导，最终导致组织和器官功能的渐进性丧失。

细胞衰老另一个显著特征是其促炎性的分泌组，被称为“衰老相关分泌表型（SASP）”。SASP包含细胞因子、趋化因子和生长因子，它们驱动了一种称为“炎症衰老（inflammaging）”的慢性低度炎症状态。大量SASP相关因子在老年人群中上调，并且将衰老细胞移植到年轻小鼠体内会导致身体功能障碍，并通过“旁观者效应”将衰老状态传播给健康细胞。

对抗衰老的武器：Senolytics 与 Senostatics

自2015年senolytics（衰老细胞清除剂）被发现以来，多种化合物如达沙替尼（dasatinib）、槲皮素（quercetin）和navitoclax已被证明能选择性清除衰老细胞。另一方面，senostatics（衰老细胞镇静剂）可以在不杀死衰老细胞的情况下恢复其功能。这两种方法都在自然衰老、辐射和衰老细胞移植模型中改善了生理功能和寿命。特别值得注意的是，帕比司他（panobinostat）被证明是一种有效的化疗后senolytic，能选择性清除化疗过程中积累的衰老细胞，从而降低化疗耐药性。然而，目前的senolytics常常存在脱靶效应，限制了其临床应用。

天然产物的抗衰老宝库

回顾人类与疾病斗争的历史，天然产物是药物研发和治疗手段进步的重要资源。大量植物化学物（phytochemicals）通过多种机制显示出 promising 的抗衰老特性，例如多酚类（polyphenols）和黄酮类（flavonoids）。这些天然化合物通过靶向关键的衰老信号通路，如抑制SASP的分泌或促进衰老细胞凋亡，在临床前研究中展现出对抗年龄相关疾病的巨大潜力。

卵巢衰老与 rejuvenation 策略

卵巢是对衰老最敏感的器官之一，其功能质量会随年龄增长而显著下降。雌性哺乳动物出生时拥有一个有限的原始卵泡池，这些卵泡在整个生命过程中逐渐耗尽，最终导致绝经和生殖能力的停止。卵泡的过早耗竭或功能受损会导致卵巢功能早衰（POI），表现为过早绝经和不孕。

针对卵巢衰老，目前的研究聚焦于两种主要的干预策略：一是利用具有抗氧化和抗炎特性的植物化学物来保护卵泡免受氧化应激损伤，延缓卵巢储备的耗竭；二是基于干细胞的疗法，通过旁分泌作用或细胞分化来改善卵巢微环境，促进血管生成，甚至可能再生卵泡，从而实现卵巢功能的 rejuvenation。这些策略为解决女性生殖衰老和相关健康问题提供了新的希望。

结论与未来展望

衰老通常由多个相互关联的标志共同定义。在短期内，细胞衰老作为一种保护机制演化而来，具有限制干性和肿瘤发生、通过炎症清除受损细胞、预防组织纤维化和维持机体稳态等生理作用。然而，过度的衰老负担对年龄相关的身体功能衰退和健康寿命有着深远的影响。

未来的挑战在于开发“量身定制”的多靶点抗衰老疗法，以安全地调控衰老轨迹。这需要更深入地理解个体衰老的分子基础，并精准地应用 senolytics、senostatics、天然产物和干细胞疗法等组合策略。克服当前疗法的局限性，如脱靶效应和临床转化难题，将是实现健康老龄化（healthy aging）目标的关键。这条道路虽然充满挑战，但科学的发展正为我们揭示延缓甚至逆转衰老过程的崭新可能性。