综述：胆管癌中的癌症相关性血栓：探索肿瘤侵袭性的表型

本综述深入探讨了胆管癌（CCA）中静脉血栓栓塞（VTE）作为肿瘤侵袭性表型标志物的临床意义。文章系统回顾了VTE在CCA中的发生率、风险评估模型、潜在分子机制（如组织因子TF、细胞外囊泡EVs）以及血栓预防策略，强调了开发新型预测工具和个体化治疗方案的迫切性。

　　

临床意义

癌症相关性静脉血栓栓塞（VTE）自1865年由Armand Trousseau首次描述以来，已被公认为癌症患者严重的并发症。VTE包括肺栓塞（PE）和深静脉血栓（DVT），是癌症相关死亡的第二大原因，显著增加了患者的发病率、死亡率、住院需求以及治疗成本。在胆管癌（CCA）中，VTE的发生可能预示着更差的预后和更具侵袭性的肿瘤表型。

CCA中VTE的发生率

在癌症人群中，VTE的发生率因肿瘤类型、分期、治疗方案和合并症而异。癌症患者确诊后前六个月内发生VTE的风险约为普通人群的12倍，而接受化疗的患者风险增至23倍。尽管既往研究可能低估了其在CCA中的发生率，但新证据表明，CCA患者，尤其是肝内胆管癌（iCCA）患者，其VTE风险与胰腺导管腺癌（PDAC）和结直肠癌（CRC）等其他胃肠道（GI）恶性肿瘤相当甚至更高。原发性硬化性胆管炎（PSC）是CCA的一个重要危险因素，其本身也与高凝状态相关，进一步增加了CCA患者的血栓形成风险。

风险因素与评估模型

CCA患者发生VTE的风险因素是多方面的，包括患者合并症、癌症类型、既往VTE病史、以及手术、化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗等。特定的肿瘤特征，如肿瘤分期、分级、血管侵犯和CA19-9血清水平，也被认为是潜在的风险因素。目前用于评估癌症患者VTE风险的模型，如Khorana评分，在CCA中的应用效果有限，凸显了开发针对CCA特异性风险评估工具的迫切需求。

潜在机制

癌症患者的血栓事件由独特的病理生理机制驱动，与肿瘤细胞增殖相关的通路促进了多种介质的产生，从而触发高凝状态。这些机制包括：

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  组织因子（TF）：一种关键的凝血启动子，由肿瘤细胞释放并表达于肿瘤来源的细胞外囊泡（EVs）上。

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  足萼蛋白（PDPN）：一种跨膜糖蛋白，能激活血小板。

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  癌症促凝因子（CPF）：一种直接激活因子X的半胱氨酸蛋白酶。

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  中性粒细胞胞外陷阱（NETs）：由活化的中性粒细胞释放，提供 scaffold 促进血栓形成。

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  炎性细胞因子：如白细胞介素（IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α，能上调促凝因子表达。

  在CCA中，这些机制可能与特定的致癌通路（如KRAS突变）和肿瘤微环境的相互作用有关，共同促进了血栓形成和肿瘤进展。

生物标志物

寻找可靠的生物标志物对CCA相关VTE的预测和CCA的早期检测都至关重要。

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  D-二聚体：作为凝血激活和纤溶的标志物，其血清水平显著升高是癌症患者发生VTE的有用预测指标。在CCA中，D-二聚体水平与血小板计数、CA19-9血清水平以及患者临床结局（包括肿瘤复发和不良生存率）相关。

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  延长凝血酶原时间（PT） 和 血小板增多症 也被认为是CCA患者的不良预后因素。

  探索这些标志物以及其他新型分子（如TF阳性EVs）可能有助于改善CCA的早期诊断和VTE风险分层。

血栓预防与治疗

目前尚缺乏针对CCA相关VTE预防和治疗的共识指南。对潜在机制和患者特异性风险因素的深入理解是定义最佳治疗方案的基础。对于接受手术的CCA患者，通常推荐延长血栓预防时间。对于已发生VTE的患者，直接口服抗凝药（DOACs）或低分子量肝素（LMWH）是标准治疗选择，但必须仔细权衡其与出血风险，尤其是在肝功能受损的患者中。个体化的风险评估对于确定哪些CCA患者能从血栓预防中获益而不显著增加出血风险至关重要。

结论

VTE是包括CCA在内的多种上皮癌的严重并发症，其发生反映了更具侵袭性的肿瘤表型，并与患者生存期缩短独立相关。与其他腺癌相比，关于CCA与VTE关联的数据仍然有限。未来的研究需要优先开发针对CCA的特异性VTE风险预测模型，阐明其独特的分子机制，并开展前瞻性临床试验以评估预防性和治疗性抗凝策略在CCA患者中的有效性和安全性。解决这些知识缺口对于改善这种日益增长的致命疾病的临床管理至关重要。