一般人群中神经发育障碍的遗传易感性与新生儿DNA甲基化模式的关联：个体参与者数据荟萃分析

本研究针对ASD、ADHD和SCZ等神经发育障碍（NDCs）的遗传易感性能否在出生时通过脐带血DNA甲基化（DNAm）模式检测的问题，开展了大规模表观基因组关联荟萃分析。研究人员发现SCZ-PGS与246个新生儿DNAm位点显著相关，主要位于MHC区域，支持精神分裂症的早期起源观点；而ASD-PGS和ADHD-PGS关联较弱且表观遗传信号分散。研究首次在普通人群中发现NDCs遗传易感性的新生儿表观遗传标记，为早期风险预测提供了新思路。

　　

在探索大脑发育奥秘的征程中，科学家们一直试图解开神经发育障碍（Neurodevelopmental Conditions, NDCs）的成因之谜。自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）、注意缺陷/多动障碍（Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD）和精神分裂症（Schizophrenia, SCZ）等疾病不仅给患者和家庭带来沉重负担，其复杂的病因机制更是当代医学研究的重点难点。这些疾病具有高度遗传性，家族研究和全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS）都证实了基因的重要作用，然而遗传因素如何通过分子机制影响表型表达仍然是个黑箱子。

表观遗传学机制尤其是DNA甲基化（DNA methylation, DNAm）被认为是连接遗传风险和环境影响的重要桥梁。这种化学修饰能够调控基因表达而不改变DNA序列本身，在发育过程中扮演着关键角色。更引人注目的是，最近研究表明出生时的DNAm模式可能比儿童期测量的更能预测神经发育风险，因为脐带血DNAm更好地反映了先天效应，受后天环境干扰较少。

尽管已有一些研究探索了多基因评分（Polygenic Scores, PGS）与DNAm的关联，但这些研究存在明显局限：大多基于临床病例-对照样本，未能反映普通人群的情况；使用的DNAm样本来自不同年龄和组织（如新生儿足跟血、儿童唾液、成人血液），缺乏一致性；而且都是单独研究某种疾病，忽视了疾病间存在的遗传和表型重叠。更重要的是，还没有研究探讨这些表观遗传标记能否增强对神经发育结局的预测能力。

为了填补这些空白，由Isabel K. Schuurmans领衔的国际研究团队在《Biological Psychiatry》上发表了重要研究成果。他们整合了四个欧洲基于人群的前瞻性出生队列的个体参与者数据，包括荷兰的Generation R研究、芬兰的PREDO研究、英国的ALSPAC研究和挪威的MoBa研究，总样本量达5,802名参与者，所有DNAm数据均来自出生时的脐带血，确保了组织类型和时间点的一致性。

研究人员主要采用了三种关键技术方法：首先使用PRSice2软件计算了ASD、ADHD和SCZ的多基因评分（PGS）；其次通过Illumina 450K和EPIC甲基化芯片检测脐带血DNA甲基化，并进行严格的质控和标准化；最后采用表观基因组关联研究（EWAS）元分析策略，包括探针水平和区域水平分析，并使用甲基化谱评分（Methylation Profile Scores, MPS）评估表观遗传数据对神经发育结局的预测价值。

研究结果

表观基因组关联分析发现精神分裂症遗传易感性与新生儿DNAm存在强关联

在探针水平分析中，SCZ-PGS与新生儿DNAm在246个位点达到基因组水平显著关联（p<9×10^--8），其中大多数（96%）位于6号染色体上的主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex, MHC）区域。最显著的位点cg14345882（p=3.9×10^-35）位于BTN3A2基因的启动子区域。相比之下，ASD-PGS仅与8个位点相关，全部位于8号染色体上的MFHAS1和FDFT1基因附近，而ADHD-PGS未发现任何基因组显著位点。

区域水平分析揭示所有三种神经发育障碍都存在差异甲基化区域

当研究人员分析差异甲基化区域（Differentially Methylated Regions, DMRs）时，发现了更广泛的表观遗传信号：130个区域与ASD-PGS相关，166个与ADHD-PGS相关，157个与SCZ-PGS相关。值得注意的是，区域水平结果与探针水平结果重叠有限（基因重叠率：ASD-PGS为5.4%；ADHD-PGS为7.4%；SCZ-PGS为12.4%），表明两种分析方法捕获了不同的表观遗传信号。

功能表征支持MHC区域在精神分裂症中的核心作用

对 suggestive 位点（p<5×10^-5）的功能分析显示，SCZ-PGS相关位点具有强烈的遗传影响：83%的位点存在甲基化数量性状位点（methylation Quantitative Trait Loci, mQTL），平均双胞胎遗传力估计值为51%，显著高于背景水平。这些位点还显示出血脑一致性、富集于免疫相关通路（特别是适应性免疫系统），并且与精神病性障碍、神经认知疾病和逆境有更多已报道的关联。当排除MHC区域后，这些富集现象减弱，表明MHC区域驱动了SCZ-PGS的强信号。

跨疾病比较显示表观遗传信号主要具有特异性

三种PGS之间的相关性分析显示，ASD-PGS和ADHD-PGS相关性较强（r=0.18），而与SCZ-PGS相关性较弱（r=0.08-0.09）。仅在三个 suggestive 位点上发现ASD-PGS和ADHD-PGS共享关联，而SCZ-PGS未显示共享位点。异质性分析表明，大多数位点（74.1%以上的变异）可归因于异质性，而非偶然性，只有少数位点在条件间表现出同质效应（ASD-PGS为7.5%，ADHD-PGS为20%，SCZ-PGS为4.8%），进一步证实了表观遗传信号的特异性。

甲基化谱评分对神经发育结局预测价值有限但存在信号

研究人员构建了每种PGS的甲基化谱评分（MPS），发现MPS与对应PGS显著相关（r=0.14-0.23）。在表型关联分析中，PGS本身与多种发育结局相关：ASD-PGS与4/130个结局有Bonferroni校正显著关联，ADHD-PGS与11/130个，SCZ-PGS与1/130个。MPS在PGS基础上仅提供名义上的额外预测价值：MPS_ASD-PGS与ADHD症状、IQ和数字排序能力相关；MPS_ADHD-PGS与注意力、总情绪和行为问题、ADHD诊断、语言理解、数字排序、身高和IQ相关；MPS_SCZ-PGS与儿童大运动技能相关。

研究结论与意义

这项研究提供了令人信服的证据，表明神经发育障碍的遗传易感性在出生时就能通过脐带血DNA甲基化模式检测到，特别是在精神分裂症方面。SCZ-PGS与新生儿DNAm的强关联，尤其是集中在MHC区域的信号，为精神分裂症的早期起源观点提供了进一步支持，并强调了免疫相关机制在该疾病中的重要性。

研究发现的不同神经发育障碍之间表观遗传信号的差异性表明，尽管这些疾病存在遗传和表型重叠，但它们可能通过部分不同的分子机制发挥作用。这种特异性对于理解疾病病理生理学和开发针对性干预措施具有重要意义。

虽然甲基化谱评分目前对神经发育结局的预测价值有限，但研究发现的一些信号表明，整合遗传和表观遗传信息可能有助于改善早期风险预测模型。特别是在注意力和认知相关结局方面，DNAm数据提供了一定的增量预测价值。

该研究的优势在于其大规模样本、统一的新生儿脐带血DNAm检测、多种神经发育障碍的并行分析以及全面的功能表征。然而，研究也存在一些局限性，如仅关注遗传对DNAm的影响而未考虑环境因素、功能表征主要基于成人数据、样本仅限于欧洲人群等。

未来研究需要在更多样化的种群中验证这些发现，使用更全面的表观遗传检测方法（如全基因组亚硫酸氢盐测序），并通过实验验证已识别位点的功能相关性。纵向追踪这些表观遗传模式随时间的变化及其对神经发育表型的影响，将为了解其发育和机制相关性提供宝贵见解。

总之，这项研究通过结合出生时的遗传和表观遗传数据，为了解ASD、ADHD和SCZ遗传易感性的早期分子关联提供了新颖见解，为早期风险识别和预防干预提供了新的可能性。