血浆脂肪因子及其受体作为子宫内膜癌无创诊断生物标志物的评估与机制研究

本研究针对子宫内膜癌(EC)缺乏有效血浆生物标志物的临床难题，通过检测血浆脂肪因子(leptin、visfatin、asprosin、GLP-1)水平及其受体基因表达，发现leptin和游离leptin指数(FLI)在EC患者中显著升高，GLP-1受体(GLP-1R)、TLR4和PTPRD基因表达显著上调，为EC无创诊断提供了新型分子标志物组合策略。

　　

子宫内膜癌(Endometrial Cancer, EC)是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，其早期诊断至今仍面临重大挑战。目前临床上缺乏可靠的血浆生物标志物，诊断主要依赖侵入性的子宫内膜活检，这限制了筛查技术的推广应用。异常子宫出血（特别是绝经后出血）是EC最常见的症状，但随着发病年轻化趋势加剧，开发非侵入性诊断工具迫在眉睫。肥胖和代谢综合征(MetS)已被确认为EC的重要风险因素，脂肪组织分泌的脂肪因子(adipokines)在代谢调节和癌症发展中扮演关键角色，但其在EC诊断中的价值尚不明确。为此，Rebecca Karkia等人在《Bioscience Reports》发表了最新研究成果，系统评估了血浆脂肪因子及其受体表达作为EC诊断生物标志物的潜力。

研究人员利用酶联免疫吸附测定(ELISA)定量分析了EC患者和对照组血浆中leptin、可溶性leptin受体(soluble leptin receptor)、visfatin和asprosin的水平，并计算游离leptin指数(Free Leptin Index, FLI)。同时，通过RT-qPCR技术检测了全血中相应受体基因的表达，包括leptin受体(Ob-R)、胰岛素受体(INSR)、GLP-1受体(GLP-1R)以及asprosin的候选受体Toll样受体4(TLR4)、蛋白酪氨酸磷酸酶受体D型(PTPRD)和嗅觉受体家族4亚族M成员1(OR4M1)。研究招募了103名患者（47例EC、3例不典型增生和53例良性对照），样本来自英国皇家萨里 NHS基金会信托医院的快速就诊诊所。

研究结果揭示：

循环leptin水平与游离leptin指数(FLI)

EC患者血浆leptin水平显著高于对照组（中位数33.06 ng/ml vs. 8.23 ng/ml, P=0.021），FLI在EC组中是对照组的4倍以上（P=0.008），受试者工作特征曲线(ROC)分析显示FLI的曲线下面积(AUC)为0.792，表明其具有良好的诊断准确性。值得注意的是，leptin水平与体重指数(BMI)无显著相关性，提示其可能作为独立于肥胖的EC标志物。

循环visfatin、GLP-1和asprosin水平

visfatin、GLP-1和asprosin的血浆水平在EC组中虽有升高趋势，但未达到统计学显著性（P值分别为0.817、0.334和0.401），表明这些分子单独作为诊断标志物的价值有限。

脂肪因子受体基因表达分析

受体表达研究发现了更具启示性的结果：

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  GLP-1R表达在EC患者中显著上调（P=0.0031），提示其可能作为EC诊断的新靶点。

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  asprosin的候选受体TLR4和PTPRD基因表达在EC组中显著升高（P=0.043和P=0.044），而OR4M1无显著变化。

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  leptin受体(Ob-R)和胰岛素受体(INSR)的表达虽无显著差异，但INSR呈现上调趋势。

讨论与结论

本研究首次综合评估了血浆脂肪因子及其受体在EC诊断中的应用价值。leptin和FLI的显著升高与既往研究一致，但本研究进一步证实其与BMI无关，增强了其作为独立生物标志物的可靠性。GLP-1R、TLR4和PTPRD的基因表达上调为EC的分子机制提供了新见解，尤其是GLP-1R作为治疗靶点（如GLP-1受体激动剂）在糖尿病和癌症防治中的双重角色值得深入探索。asprosin受体表达的发现虽初步，但为代谢失调与EC的关联提供了新证据。

然而，研究也存在局限性：样本量较小，尤其是非典型增生组仅3例；受体功能研究尚处初步阶段，需通过体外实验（如基因敲除）验证TLR4、PTPRD和OR4M1的具体作用；脂肪因子分泌受昼夜节律和饮食状态影响，未来需标准化采样条件。此外，多组学技术（如质谱分析）和空间转录组学可能揭示更多候选标志物。

总之，该研究创新性地提出了“血浆脂肪因子+受体基因表达”的组合诊断策略，为EC的无创诊断提供了新方向。结果强调脂肪因子信号通路在EC发病中的重要性，尤其是leptin/GLP-1轴和asprosin/TLR4-PTPRD通路，为后续开发临床检测试剂盒和治疗靶点奠定了理论基础。未来需通过大样本前瞻性研究验证这些标志物的临床适用性，并探索其与EC病理分级、分期和预后的关联。