纳武利尤单抗联合疗法对比化疗在晚期食管鳞状细胞癌中的质量调整无症状和毒性生存期(Q-TWiST)分析：CheckMate 648研究的长期随访结果

本研究针对晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)一线治疗选择有限、传统化疗生存获益有限且生活质量受影响的问题，开展了纳武利尤单抗联合化疗(NIVO + CHEMO)或联合伊匹木单抗(NIVO + IPI)对比单纯化疗(CHEMO)的质量调整无症状和毒性生存期(Q-TWiST)分析。研究结果显示，联合治疗组在全部随机人群和PD-L1≥1%人群中的Q-TWiST均显著优于化疗组，增益超过临床重要阈值(1.5个月)，特别是在PD-L1≥1%人群中增益达3.9-4.2个月。该研究为晚期ESCC患者的一线治疗选择提供了重要的生活质量调整生存证据，支持免疫联合疗法的临床价值。

　　

食管癌是全球第11大常见恶性肿瘤，每年新增病例超过50万，死亡病例近45万，其中约85%为食管鳞状细胞癌(ESCC)。大多数ESCC患者在确诊时已处于晚期阶段，五年生存率仅约20%，治疗面临严峻挑战。2022年之前，晚期ESCC的一线标准治疗为氟嘧啶联合铂类化疗，但疗效有限且常伴随显著毒副作用，严重影响患者生活质量。

随着免疫治疗时代的到来，多项全球III期随机对照试验开始评估免疫检查点抑制剂联合化疗对比单纯化疗在ESCC患者中的生存获益。KEYNOTE-590研究首次证实帕博利珠单抗联合化疗相比单纯化疗可显著改善生存。随后开展的CheckMate 648研究进一步证明，纳武利尤单抗(NIVO)联合化疗或联合伊匹木单抗(IPI)相比单纯化疗，在晚期ESCC患者中均显示出显著的总生存期(OS)获益。

然而，传统的生存分析往往忽略了治疗过程中的毒副作用和生活质量影响。对于晚期癌症患者而言，不仅需要延长生存时间，更希望获得有质量的生命延长。质量调整无症状和毒性生存期(Q-TWiST)分析方法能够综合生存数据、疾病进展、不良事件和健康效用值，为治疗方案的风险-获益评估提供更全面的视角。

为此，研究人员对CheckMate 648研究进行了事后分析，评估了NIVO + CHEMO、NIVO + IPI与单纯CHEMO在晚期ESCC患者中的质量调整生存差异，最低随访时间达45个月。该研究结果发表在《ESMO Gastrointestinal Oncology》杂志上，为临床决策提供了重要依据。

研究采用的关键技术方法包括：基于CheckMate 648临床试验的Q-TWiST分析方法，使用EuroQoL 5-Dimension 3-Level(EQ-5D-3L)问卷评估健康相关生活质量，将总生存时间划分为三个健康状态（毒性状态TOX、无症状状态TWiST和疾病进展后状态PROG），通过1000次 bootstrap 样本计算各治疗组间的Q-TWiST差异，并设定1.5个月为临床重要差异阈值。研究纳入了970例全部随机患者和473例肿瘤细胞PD-L1≥1%患者。

研究结果

全部随机人群分析

在970例全部随机患者中，Q-TWiST分析显示NIVO + CHEMO组和NIVO + IPI组的Q-TWiST值分别为12.8个月和12.9个月，显著高于单纯CHEMO组的10.8个月，增益分别为2.0个月和2.1个月，均超过临床重要阈值。在健康状态时间分布方面，NIVO + CHEMO组患者在TWiST状态的时间最长（7.4个月），而CHEMO组仅4.8个月。虽然NIVO + CHEMO组有更多患者经历毒性状态（67.6%），但其毒性状态的效用值（0.66）高于CHEMO组（0.58）。

肿瘤细胞PD-L1≥1%人群分析

在473例PD-L1≥1%患者中，联合治疗的优势更加明显。NIVO + CHEMO组和NIVO + IPI组的Q-TWiST值分别为13.0个月和13.3个月，相比CHEMO组的9.1个月，增益达到3.9个月和4.2个月。这一人群中的增益幅度明显大于全部随机人群，进一步强调了PD-L1检测在治疗选择中的重要性。

敏感性分析

所有敏感性分析结果均与主要分析一致，证实了研究结果的稳健性。在不同效用值设定下，NIVO + CHEMO和NIVO + IPI相比CHEMO的Q-TWiST增益均超过1.5个月的临床重要阈值。

讨论与结论

本研究通过Q-TWiST分析方法，首次全面评估了免疫联合治疗方案在晚期ESCC患者中的质量调整生存获益。研究结果表明，无论是NIVO + CHEMO还是NIVO + IPI，相比单纯化疗都能提供显著的质量调整生存获益，且在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中获益更加明显。

这些发现与在其他癌种中观察到的免疫治疗Q-TWiST获益趋势一致，如晚期肾细胞癌中NIVO相比依维莫司的3.3个月质量调整生存获益，以及CheckMate 649研究中晚期胃食管腺癌患者中观察到的类似模式。特别值得注意的是，随着随访时间的延长，免疫治疗组的Q-TWiST增益进一步增加，这反映了免疫治疗带来的长期生存获益特征。

研究的优势在于大样本量、全球多中心设计以及基于患者报告结局的效用权重。尽管存在一些局限性，如仅考虑3-4级不良事件且EQ-5D评估间隔较长，但通过敏感性分析很好地解决了这些限制。

该研究为临床实践提供了重要启示：首先，支持NIVO + CHEMO和NIVO + IPI作为晚期ESCC的一线治疗选择；其次，强调了对肿瘤细胞PD-L1表达状态进行检测的重要性，因为PD-L1≥1%患者能够从免疫治疗中获得更大的质量调整生存获益；最后，研究结果表明双免疫检查点抑制策略(NIVO + IPI)可能为部分患者提供更持久的长期获益。

总之，这项长期随访的Q-TWiST分析证实，在晚期ESCC治疗中，纳武利尤单抗联合化疗或联合伊匹木单抗相比单纯化疗不仅提供生存获益，更重要的是提供了有质量的生命延长，为患者和临床医生提供了更全面的治疗决策依据，进一步丰富了晚期食管癌的治疗选择策略。