YAP1通过调控铁死亡（ferroptosis）与炎症反应加剧高糖诱导的视网膜毛细血管内皮细胞损伤

本研究发现YAP1在高糖环境下通过促进铁死亡（ferroptosis）关键标志物ACSL4、TFRC上调和GPX4下调，并激活炎症因子IL-6、TNF-α的表达，从而加剧糖尿病视网膜病变（DR）的血管损伤。该研究为靶向YAP1治疗DR提供了新的理论依据和治疗策略。

　　

Highlight

铁死亡和炎症在糖尿病大鼠模型和高糖（HG）刺激的人视网膜毛细血管内皮细胞（HRCECs）中被激活。通过生物信息学分析和实验验证，发现YAP1在糖尿病视网膜组织和HG处理的HRCECs中表达升高且发生核转位。YAP1通过调控铁死亡相关基因（ACSL4、TFRC、GPX4）和炎症因子（IL-6、TNF-α）参与DR病理进程。

Discussion

糖尿病视网膜病变（DR）始于高糖诱导的损伤，其中视网膜毛细血管内皮细胞损伤是最早发生的事件之一。我们前期研究发现抑制铁死亡和炎症对防治DR具有重要意义。基于GEO数据库分析，YAP1在DR组织中表达上调，并通过实验证实YAP1在糖尿病大鼠视网膜和HG诱导的HRCECs中表达增加且核定位增强。YAP1沉默可抑制HG诱导的ACSL4、TFRC、IL-6和TNF-α水平升高以及GPX4水平下降，保护细胞免受铁死亡、炎症和氧化应激损伤。相反，YAP1过表达产生相反效应。铁死亡诱导剂RSL3可消除YAP1沉默的保护作用，而铁死亡抑制剂ferrostatin-1可挽救YAP1过表达引起的损伤。这些结果表明YAP1通过介导铁死亡和炎症参与DR发展。

Conclusion

总之，我们证明YAP1在DR组织和HG刺激的HRCECs中表达和活性增加。抑制YAP1可能减少铁死亡和炎症，改善HG诱导的HRCEC损伤。我们的发现有助于深化对YAP1作为DR治疗有效分子靶点的理解。