综述：中性粒细胞与淋巴细胞比值在衰老中的趋势及临床意义

本综述系统阐述了中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）作为系统性炎症标志物在衰老进程中的变化规律及其临床价值。作者深入探讨了NLR随年龄增长的生理性上升机制（包括髓系分化偏倚、中性粒细胞寿命延长及淋巴细胞减少），并全面论证了NLR与多种年龄相关疾病（如衰弱、阿尔茨海默病、心血管疾病、糖尿病、癌症等）的诊断、预后及治疗的关联性。文中还创新性地提出了通过生活方式干预（运动、饮食）和药物（二甲双胍、他汀类）调控NLR以促进健康老龄化的策略，为老年医学研究提供了重要的生物标志物视角和临床实践方向。

　　

引言

中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）作为一种源自常规外周血计数的系统性炎症标志物，因其易获取性和成本效益而在临床广泛应用。该指标通过平衡先天免疫（中性粒细胞）与适应性免疫（淋巴细胞）的反应状态，反映机体免疫稳态。近年研究发现，NLR随年龄增长呈现渐进性上升趋势，这与衰老过程中中性粒细胞计数增加而淋巴细胞数量减少的免疫衰老特征密切相关。这种变化不仅体现了基础免疫状态的重塑，更与老年群体更高的发病率和死亡率风险显著相关。

NLR随年龄增长的成因

衰老过程中造血系统的层次结构发生显著改变。造血干细胞（HSCs）虽然数量增加，但其再生和归巢能力下降，且分化倾向由淋巴系向髓系偏移。骨髓微环境的变化（如脂肪浸润增加）、胸腺萎缩导致的 na?ve T 细胞输出减少，以及促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α、IL-1β）水平升高共同促进了髓系增殖尤其是中性粒细胞生成。与此同时，中性粒细胞功能亦出现年龄相关改变：虽然其对G-CSF的反应性减弱，但在慢性炎症状态下寿命延长，且组织浸润和活化增强却伴随功能失调（如趋化能力下降、吞噬功能减弱、中性粒细胞胞外陷阱（NETs）释放失调）。淋巴细胞方面，衰老个体呈现CD4⁺、CD8⁺ T细胞和B细胞数量下降，NK细胞相对增多，且 na?ve 细胞池耗竭、记忆细胞扩增。胸腺退化、IL-7水平降低及NOTCH信号受损是淋巴细胞减少的重要机制。特别值得注意的是，衰老相关的CD4⁺ T细胞中TGFβR3表达上升促使Th9分化并分泌IL-9，而终末分化的EMRA CD8⁺ T细胞则表现出衰老相关分泌表型（SASP），进一步维持慢性炎症状态。

NLR在年龄相关疾病中的临床意义

衰弱

高NLR与衰弱风险增加显著相关，其机制与慢性炎症抑制生长因子活性、促进分解代谢及破坏稳态信号有关。研究显示NLR≥2.44时老年人从健壮状态向衰弱状态进展的风险增加，而NLR>3.53则与死亡率显著相关。

阿尔茨海默病（AD）

AD患者表现为NLR升高（cut-off值约2.35–2.48），其机制涉及Aβ斑块激活小胶质细胞致TNF-α释放增多、中性粒细胞浸润脑实质释放活性氧（ROS）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）破坏血脑屏障（BBB）、以及NETs形成促进凝血等神经炎症过程。

帕金森病（PD）

PD患者NLR升高与认知功能下降、白质病变及疾病持续时间相关，尤其多见于僵硬-迟缓型运动亚型。中性粒细胞释放的ROS、髓过氧化物酶等损伤血管内皮和BBB，而淋巴细胞减少（尤其调节性T细胞）削弱了对α-突触核蛋白的免疫耐受。

心血管疾病（CVD）

NLR随CVD严重程度递增，与动脉粥样硬化斑块不稳定性、急性冠脉综合征梗死范围扩大及心力衰竭不良预后相关。中性粒细胞通过释放ROS、蛋白酶及NETs促进内皮损伤、LDL氧化和血栓形成，而淋巴细胞减少则削弱免疫调节功能。

高血压

NLR与收缩压、舒张压及BMI正相关，且孤立性收缩高血压和耐药性高血压患者NLR显著更高。其机制与CVD共享炎症、氧化应激和内皮功能障碍通路。

脑卒中

NLR是急性缺血性脑卒中的独立风险因素，NLR≥5.5提示不良预后，≥7则预示出血转化风险增高。脑部小血管更易被NETs介导的血栓完全阻塞，加重缺血半暗带损伤。

糖尿病

高NLR与胰岛素抵抗及糖尿病并发症（视网膜病变、周围神经病变、肾病）风险相关。中性粒细胞衍生物损伤胰腺β细胞及胰岛素信号，而淋巴细胞减少削弱抗炎调节，高血糖环境进一步激活中性粒细胞形成恶性循环。

癌症

NLR≥4与多种癌症（实体瘤及血液肿瘤）的不良总体生存率相关。肿瘤相关炎症环境中中性粒细胞通过释放VEGF、蛋白酶等促进肿瘤生长和转移，并抑制淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫。

延缓NLR年龄相关增长的策略

运动与饮食

规律运动（中等强度）和健康饮食（地中海饮食、富含PUFA的鱼类、限时进食）可有效降低NLR。运动通过增强屏障完整性、改善线粒体功能、清除衰老细胞及调节炎症反应发挥作用；而膳食脂质通过调节钙动员和PKC通路影响中性粒细胞活化。百岁老人的NLR增长较缓印证了生活方式干预的有效性。

药物干预

二甲双胍可通过改善代谢参数和直接抗炎作用降低T2DM患者NLR（约0.09单位下降）。他汀类药物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀）除降脂外还通过抑制EGFR和PI3K/AKT等炎症通路磷酸化降低NLR。目前尚无药物被特异性批准用于调控NLR，但这些发现为抗衰老药物研发提供了方向。

结论

NLR作为一种综合反映中性粒细胞与淋巴细胞平衡的炎症指标，其随年龄增长的变化是免疫衰老的重要标志。它与多种年龄相关疾病的存在、严重程度及预后密切相关，虽缺乏疾病特异性，但作为辅助生物标志物具有潜在临床价值。通过生活方式干预和药物调控NLR可能成为促进健康老龄化的有效策略。未来研究需进一步明确NLR在各类衰老疾病中的最佳临界值，并探索其作为治疗靶点的可行性。