年龄与治疗干预对蛋白opathy小鼠模型神经炎症相关蛋白的动态影响及生物标志物探索

本研究针对阿尔茨海默病（AD）中神经炎症生物标志物缺乏的问题，通过分析三种Aβ病理小鼠模型（AppNL-G-F、tg-ArcSwe、tg-UppSwe）及α-synuclein模型，探究小胶质细胞激活蛋白TREM2、Axl、galectin-3随疾病进展和治疗干预（BACE1抑制剂NB-360及抗体RmAb158/RmAb38E2）的变化规律。研究发现这些蛋白与Aβ沉积呈正相关且具有年龄依赖性，靶向Aβ的治疗可显著降低其表达，为AD诊断和治疗监测提供了新型潜在生物标志物。

　　

在 neurodegenerative diseases（神经退行性疾病）的研究领域中，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）始终是科学家们关注的焦点。其核心病理特征之一，是大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积所形成的老年斑。近年来，越来越多的证据表明，neuroinflammation（神经炎症）在AD的发生和发展中扮演着关键角色。大脑中的常驻免疫细胞——小胶质细胞（microglia）——被激活后，会释放一系列炎症介质，试图清除Aβ等异常蛋白。然而，这种免疫反应是一把双刃剑：早期可能起到保护作用，但持续的过度激活反而会加剧神经元损伤和组织破坏。

尽管针对脑免疫反应的药物已逐步进入临床试验阶段，但研究人员仍面临一个棘手的问题：缺乏能够有效、动态监测小胶质细胞激活状态和治疗响应的生物标志物（biomarkers）。如果没有这类工具，就很难评估药物是否真正作用于靶点、调节了神经炎症，亦难以区分患者亚群或判断疗效。因此，发掘可靠、与病理进程相关、且能反映治疗干预效果的小胶质细胞相关生物标志物，已成为当前AD研究中的一项重要挑战。

在此背景下，由Amelia D. Dahlén、Sahar Roshanbin、Nadja M. Bucher、Dag Sehlin和Stina Syv?nen共同完成的一项研究，对这一问题展开了深入探索。该研究发表于《Experimental Neurology》，系统评估了在多种蛋白opathy（蛋白病）小鼠模型中，与神经炎症相关的小胶质细胞蛋白表达如何随年龄增长而变化，以及它们在不同治疗策略下的响应模式，为未来临床诊断和治疗监测提供了潜在的新型生物标志物。

为开展本研究，作者团队应用了多项关键技术方法。研究选用包括App^NL-G-F、tg-ArcSwe、tg-UppSwe等Aβ沉积模型小鼠以及野生型（WT）对照，覆盖四个年龄组，以模拟疾病进展。部分动物接受靶向Aβ的治疗干预，包括BACE1抑制剂NB-360、Aβ抗体RmAb158，以及靶向α-synuclein的抗体RmAb38E2。通过免疫荧光染色（immunofluorescent staining）对皮质切片中蛋白共定位关系进行分析，并采用免疫测定法（immunoassays）定量检测脑组织匀浆中的TREM2、Axl、galectin-3、Aβ及多种细胞因子水平。

TREM2 和 Axl 在 Aβ 病理模型中的表达与定位

研究首先通过免疫荧光染色分析App^NL-G-F与tg-ArcSwe小鼠皮质切片，发现TREM2和Axl均与小胶质细胞标志物Iba1以及Aβ沉积存在共定位。这两种蛋白的表达水平随年龄增长而上升，且与Aβ负荷呈正相关。值得注意的是，在tg-UppSwe模型中未观察到类似的年龄依赖性升高，说明不同Aβ模型之间存在病理机制上的差异。

跨基因型的 Galectin-3 年龄相关性变化

半乳糖凝集素-3（galectin-3）作为一种 lectin（凝集素）家族蛋白，在包括WT在内的所有受试基因型小鼠中，均表现出随年龄增长而上升的趋势。特别是在Aβ病理模型中，galectin-3与Aβ水平显著相关，提示其可能作为神经炎症的一个广谱标志物，不仅限于AD模型，也可能适用于其他伴有神经炎症的疾病状态。

靶向治疗对神经炎症相关蛋白的影响

研究团队进一步评估了两种Aβ靶向治疗策略的干预效果。在tg-ArcSwe小鼠中，为期两个月的BACE1抑制剂NB-360处理显著降低了TREM2、Axl和galectin-3的水平。同样，在App^NL-G-F模型中，该治疗也减少了TREM2和Axl的表达。而使用Aβ抗体RmAb158的处理虽未涵盖所有指标，但进一步印证了减少Aβ沉积可间接调节小胶质细胞激活状态。这些结果一致表明，以Aβ为靶点的治疗能够有效缓解神经炎症反应，且TREM2、Axl、galectin-3可作为衡量治疗效果的动态生物标志物。

研究的综合结论与意义

本研究通过多模型、多时间点、多干预策略的综合分析，表明小胶质细胞来源的蛋白如TREM2、Axl和galectin-3在AD相关神经炎症中扮演重要角色，它们不仅随疾病进展而变化，还能有效响应治疗干预。这些分子因此具备作为“液体活检”型生物标志物的潜力，未来或可应用于临床，帮助评估患者神经炎症状态、分期疾病进程以及监测药物疗效。

此外，该研究强调小胶质细胞与Aβ之间的相互作用深刻影响Aβ靶向治疗的结局。了解小胶质细胞在不同动态状态下的功能表现，将有助于开发更精准的诊断工具与治疗策略，例如那些依赖调节小胶质细胞活化以缓解神经退行性病变的新型疗法。这不仅适用于AD，也可能为其他蛋白opathy如α-synucleinopathies（突触核蛋白病）提供新的研究思路和治疗方向。

综上所述，这项研究不仅深化了对神经炎症机制的理解，而且为推动AD生物标志物的研发和个体化治疗策略的设计提供了重要的临床前证据。